用氨基酸脱羧酶测氨基酸含量原理
全球首批！首个直接注入大脑的基因疗法上市
原创 药明康德 药明康德 2022-07-21 07:10 发表于美国
今日，PTC Therapeutics公司宣布，欧盟委员会批准基因疗法Upstaza（eladocagene exuparvovec）上市。用于治疗18个月以上芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）患者。这是一种影响大脑的罕见遗传疾病。新闻稿指出，这是直接注入大脑的首款获批基因疗法，也是改变AADCD疾病进程的首款获批疗法。
AADCD是一种致命的罕见遗传病，通常患者出生几个月内就会导致严重残疾和伤害，影响他们生活的方方面面。患者由于编码AADC酶的DDC基因出现变异，导致AADC酶功能缺失。
Upstaza是一款基于腺相关病毒2（AAV2）载体的基因疗法，携带正常的人类DDC基因。它旨在通过一次性治疗，将功能正常的DDC基因直接递送到大脑的壳核中，提高AADC酶的水平并恢复多巴胺的生产。
Upstaza的疗效和安全性特征在多个临床试验和同情用药项目中得到验证，首例患者在2010年接受治疗。在临床研究中，无法达到预期运动发育里程碑的患者早在接受治疗3个月后就能观察到具有临床意义的运动功能改善，这一转变持续到接受治疗后10年。此外，所有接受治疗的患者的认知能力得到改善。临床试验的结果已经在《细胞》旗下的Molecular Therapy上发表。
▲Upstaza显著提高多巴胺生产，并且改善患者多种功能指标（图片来源：参考资料[2]）
“今日Upstaza获得欧盟委员会批准，无论是对于患者，PTC公司还是基因疗法领域，都非常重要。” PTC Therapeutics公司首席执行官Stuart W. Peltz博士说，“我们很高兴能够推动创新疗法上市，造福病患。Upstaza是改变AADCD患者疾病进程的首个获批疗法。我们已经准备好尽快将这一疗法带给患者。”
易引起组胺中毒的鱼类
夏季炎热容易滋生细菌，鱼类若贮存不当就会感染细菌，这些细菌会把鱼肉中的组氨酸转化成组胺，一旦食用组胺含量高的鱼类便会引起人体组胺中毒。
那么什么是组胺？
该如何避免组胺中毒？
《中国医药报》记者就此采访了北京大学公共卫生学院营养与食品卫生系主任马冠生。
什么是组胺？
组胺属于一种生物胺，广泛存在于人体组织中。
当机体受到理化刺激时，会引起含组胺的细胞脱颗粒，导致组胺释放，与靶细胞上的组胺受体结合后就会产生生物效应，包括毛细血管扩张、血压下降、支气管痉挛、头痛、腹泻、皮疹等一系列过敏症状。
除了来自身体内的组胺，一些食物中也含有组胺。
食物中组胺的最主要的来源是鱼类，鱼肉中的组胺是由细菌分泌的组氨酸脱羧酶将鱼体内的游离组氨酸降解产生。摄入过多组胺会怎样？
摄入过多组胺会怎样？
人体一旦摄入过多组胺，可引起毛细血管扩张、通透性增强以及支气管收缩，导致一系列与机体过敏反应相似的中毒症状，包括脸红、头痛、心慌、胸闷、血压变化甚至休克等，严重者可能危及生命。
一旦出现组胺中毒症状，应及时进行催吐、抗过敏等对症处理。
为何吃鱼易导致组胺中毒？
鱼类与畜禽肉相比更易腐败变质，鱼类一旦死亡，其组织中含有的酶就会使鱼体发生自溶作用，细菌迅速繁殖。
其中某些细菌分泌的脱羧酶可使氨基酸脱羧基产生生物胺类物质，组胺便是这些生物胺里毒性较强的一种。
组胺含量和鱼的新鲜程度有关，鱼体不新鲜或腐败时，鱼体污染的细菌增多，产生组胺往往也较多。
哪些鱼属于高组胺鱼类？
组胺的产生有两个条件：游离组氨酸和产组胺的细菌。
鲐鱼、鲹鱼、竹荚鱼、鲭鱼、鲣鱼、金枪鱼、秋刀鱼、马鲛鱼、青占鱼、沙丁鱼等青皮红肉的海水鱼，体内含有丰富的游离组氨酸，并存在产组胺的微生物，在适宜条件下极易产生组胺，属于高组胺鱼类。
我国关于鱼类中的组胺限量标准是如何规定的？
我国食品安全国家标准《鲜、冻动物性水产品》（GB 2733-2015）规定：“高组胺鱼类每百克中组胺含量不得超过40毫克，非高组胺鱼类每百克中含组胺不得超过20毫克。”
如何避免组胺中毒？
首先要保证鱼类新鲜。腐败的鱼即使加热食用，依然可能导致组胺中毒。
买回来的鱼要及时吃，如需储存，也应放在低温环境中。低温条件下，细菌生长缓慢，脱羧酶活性也较低，有利于减缓腐败过程和组胺生成。
冷冻鱼的解冻方式对组胺含量也有影响，一般置于冷藏条件（0℃~4℃）缓慢解冻有利于减少组胺产生，同时可以较好地维持鱼肉组织结构，减少汁液流失，保持良好口感。
容易产生组胺的青皮红肉鱼类，更需要确保新鲜，存放前彻底刷洗鱼体、去除内脏，烹调时加入少许醋，可有效降低组胺含量。
文/《中国医药报》实习记者 郭婷
新媒体编辑：张盼盼
统筹策划：刘爽
夏季吃鱼，当心组胺中毒,易引起组胺中毒的鱼类
【综述：帕金森病基因治疗临床注册研究进展】
来源：中华神经科杂志
帕金森病是一种以黑质多巴胺神经元丢失和α-突触核蛋白聚集形成包涵体为主要病理改变的神经退行性疾病，临床上主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌张力增高等运动症状，可以伴有睡眠障碍、便秘、嗅觉减退等非运动症状，其发病机制涉及α-突触核蛋白稳态、线粒体功能、氧化应激、钙稳态、轴突运输和神经炎症等多方面［1］。目前临床主要依靠多巴胺能药物替代及深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）等方法治疗，但均不能阻断疾病进展。随着对帕金森病病理机制认识的不断深入，帕金森病基因治疗药物日益受到重视，多项基因治疗药物进入临床研究阶段。文中就主要国际临床试验数据库内注册的相关研究进展综述如下。
一、进入注册临床试验的帕金森病基因治疗药物概况
在美国临床试验数据中心（ClinicalTrials.gov)、欧洲临床试验注册中心（EU Clinical Trials Register，EU-CTR）、中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)、英国国际标准随机对照试验注册库（International Standard Randomized Controlled Trial Number Register, ISRCTN)、澳大利亚和新西兰临床注册中心（Australian New Zealand Clinical Trials Registry, ANZCTR）共检索到19项研究（截至2020年3月15日），17项为干预性研究，2项为观察性研究，共涉及8种基因治疗药物，分别是腺病毒相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体携带谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）基因、ProSavin、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）基因、芳香族氨基酸脱羧酶基因（aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC）基因、OXB-102、BIIB094、PR001A 8种基因治疗药物。
二、AAV-GAD
AAV-GAD是由GAD基因与AAV载体结合形成，是第一种进入临床试验的帕金森病基因治疗药物。GAD在丘脑底核合成抑制性神经递质谷氨酰胺，以期恢复基底节-丘脑-皮质环路平衡，减少帕金森病的运动并发症［2］。目前共有3项研究（NCT00195143， NCT00643890，NCT01301573），均已结束。
Ⅰ期临床研究（NCT00195143）入组12例Hoehn-Yahr分级3~5级的帕金森病患者，分成低［1×1011 病毒基因组拷贝（viral genomes，vg）/ml］、中（3×1011 vg/ml）和大剂量（1×1012 vg/ml）3组，每组4例，予以单侧丘脑AAV-GAD注射［2］。3个月随访结果显示，手术对侧出现帕金森病统一评定量表（Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS）运动评分显著改善（P=0.001 5）并持续到术后12个月。PET扫描结果提示治疗半球丘脑新陈代谢显著降低。试验和随访过程中无退出和失访，无基因治疗相关不良事件，提示AAV-GAD基因丘脑底核治疗帕金森病安全性和耐受性良好。
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