环状的氨基酸
科普作家Bethany Halford在博客上详细讲述了辉瑞的重磅COVID-19口服抗病毒药Paxlovid的开发过程,这个发现过程是个精彩绝伦的科学故事。
我一直对抗病毒小分子充满兴趣,所以我十分关注这些药物的开发,并一直在微博上报道。我之前讲过开发历经十几年的HIV重磅抗病毒药—HIV衣壳抑制剂GS-6207的发现过程。而这里的高活性抗病毒药Paxlovid的开发,只用了不到两年。其开发过程可以说是抗病毒小分子药物研发的另一个典范。我虽然对药物化学很感兴趣,但毕竟不是药化出身,希望学药化的同行指正。
Paxlovid可将COVID-19住院或死亡的风险降低88%,并且这是目前唯一可以降低病毒载量的小分子抗病毒药。随着高度传染性Omicron突变株导致COVID-19病例在世界范围内激增,医生们希望Paxlovid能成为一些患者的生命防线。上个月底FDA授权了Paxlovid的紧急使用(EUA),联邦政府立刻购买了2000万个疗程的药物。辉瑞宣布计划在今年进行1.2亿个疗程的生产,并寻求FDA的全部通过。
这个药物开发的故事开始于2020年3月13日,辉瑞美国麻省剑桥分布的英国裔药物化学家Dafydd Owen被要求在家上班(WFH),那时辉瑞关闭了大量办公室和实验室,并要求员工在家上班。而Owen的经理让他在家筹划开发抗病毒小分子,以应对疫情。Owen作为资深的药物化学家从英国剑桥大学获得有机合成博士学位,并在辉瑞公司工作了22年。11年前他移居美国,进入辉瑞的麻省剑桥分部。他擅长药物化学最经典的药物,酪氨酸激酶药物的高通量筛选(HTS)及开发。酪氨酸激酶靶点药物的开发,是药物化学领域最经典的开发案例,Janet Rowley发现慢性粒细胞白血病患者有异位形成的费城染色体表达酪氨酸激酶,瑞士诺华公司的靶向酪氨酸激酶的药物格列卫(Gleevec,imatinib)的开发故事被传颂了几十年
在这里之所以要谈格列卫,是因为开发抗病毒和开发抗肿瘤小分子药物具有共性,就是药物往往针对病毒和肿瘤的异常的酶结构,根据酶分子的构象设计和筛选药物。Owen之前没有开发过抗病毒药,对从头开发一种抗病毒药毫无头绪,但是他的酶化学及HTS经验赋予了他独特的创新视角。在周末疯狂补习抗病毒药物开发的同时,辉瑞公司决定优先开发SARS-CoV-2的主要蛋白酶3CL(Mpro)。
3CL的主要功能是切割病毒的复制酶replicase多蛋白pro-protein,经3CL切割后的replicase才具有功能。辉瑞之所以选择该靶点进行开发,主要是因为在2002-2003年非典疫情中,辉瑞开始开发SARS抗病毒药PF-00835231,PF-00835231的靶点是SARS-CoV的蛋白酶。PF-00835231始终没有进行临床试验,因为PF-00835231临床前开发时,SARS疫情已经结束。
PF-00835231是一个药物化学中的多肽类小分子药物,其富含氢键,具有极性表面,无法被肠道吸收,因此要将其改造成为口服SARS-CoV-2药物需要进行一系列化学修饰。这便是Owen团队面临的最大挑战。Owen最终于2020年4月重返实验室,在之后的13个月,他在家里设置了临时办公室,主要设计和讨论如何使PF-00835231及其抗病毒衍生物获得口服特性,其中一个策略是消除氢键供体,Owen团队由此运用了系统化学修饰,逐一消除氢键供体,再检测消除氢键后的每一个化合物的功能。该团队从PF-00835231中消除的第一个氢键供体是α-羟甲基酮。该位点与3CL中的半胱氨酸发生共价反应,因此药化专家推断他们可以将其替换为不是氢键供体的不同反应基团。他们选择了两个系列的化合物:一个具有苯并噻唑-2-基酮作为反应基团,另一个含有腈的反应基团。 直到药物活性实验接近尾声,化学家才在两者之间进行选择。
另一个重要的氢键供体位于PF-00835231的亮氨酸部分。Owen团队决定用可以消除N-H健的环状氨基酸替换该部分。为了实现类亮氨酸结合,该基序还具有一个带有两个甲基的稠合环丙基环。计算机辅助药物设计表明该结构将插入酶结合位点。而幸好这种设计有个先例:先灵葆雅曾在丙型肝炎(HCV)抗病毒药物boceprevir中使用过它。
这个化学修饰实际上是该工作最关键的部分。Owen评价说环化是有机合成中的大决战,它直接这个药物设计的成败,因为一旦分子环化后,化学修饰无法再改变分子构象。事实证明,这一设计是成功的,但代价是消除氢键后,该分子与蛋白酶口袋中的甘氨酸结合减弱,造成了药物活性的降低。为了恢复与甘氨酸的相互作用,研究团队将PF-00835231的吲哚进行了各种置换尝试,包括甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺。 这三个分子看起来很相似,但只有三氟乙酰胺的置换产物能被肠道吸收。
能吃的野生菌类

还记得去年走红的“红伞伞白杆杆”吗?
没错
当这首魔性BGM又开始在云南人的脑海中回荡时说明
吃菌的季节到了!

》》》【云视角】“头水菌”上市 云南人的快乐又来了
这份快乐背后
也隐藏着“致命的诱惑”
野生菌中毒
就连小狗也会中招
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去年7月,一只狗狗误食生的野生菌见手青产生了幻觉,不仅空口咀嚼“吃空气”,还对着地板不停狂舔,此事引发近两亿网友围观,迅速冲上微博热搜。所幸狗狗第二天就没有大碍了!

玩归玩,闹归闹
别拿生命开玩笑!
野生菌中毒不是小事
那么野生菌哪些有毒,哪些能吃,怎样吃才安全?
云南网小编已经为你整理好
一起学习下
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有毒的不止“红伞伞”
“红伞伞”如此深入人心,大概也是因为,提到菌物,人们就会联想到有菌盖、菌褶和菌柄的伞菌子实体。最典型的红伞伞毒蝇鹅膏就是一种伞菌。

红伞伞毒蝇鹅膏
但实际上,含有剧毒野生菌还有“白伞伞、灰伞伞、黄伞伞…”
近日,中国科学院昆明植物研究所和云南省真菌多样性与绿色发展重点实验室联合对云南常见毒菌挂图进行了更新。本次更新图版包括两张,共计24个云南常见毒菌(毒蘑菇)。


值得注意的是
此次更新后
大家喜欢食用的
红葱(见手青)
被列入不采摘、不食用名单。

红葱(见手青)
“验毒偏方”不可信
除了官方公布的“毒蘑菇”外,许多人尝试用听来的所谓的“民间偏方”去分辨毒蘑菇,下面这些关于毒蘑菇的说法,都是不准确的!
·颜色鲜艳的,或外观好看的蘑菇有毒?
不准确!这“鲜艳”和“好看”本身就没有具体绝对的标准。事实上色彩不艳、长相并不好的肉褐麟小伞、秋盔孢伞等却极毒。广东地区毒蘑菇中毒的第一杀手——白毒伞却是纯白色的,朴实无华。毒蝇伞很漂亮,鲜红色菌盖点缀着白色鳞片的形象构成了“我有毒,别吃我”的警戒色,不少蘑菇艺术品都是以它为原型创作的,它的确有毒。但也有一些可食蘑菇种类是美貌与安全并重的,同样来自鹅膏属的橙盖鹅膏,具有鲜橙黄色的菌盖和菌柄,未完全张开时包裹在白色的菌托里,有“鸡蛋菌”的别称,是夏天游历川藏地区不可不尝的美味。
·毒蘑菇虫蚁不食,有虫子取食痕迹的蘑菇是无毒的?
不准确!事实上,很多对人有毒的蘑菇是其他动物的美食,比如豹斑鹅膏经常被蛞蝓取食。白毒伞也有被虫啮食的记录。
·受伤变色、流汁液者有毒?
并不绝对,像松乳菇、红汁乳菇受伤处及乳汁均变蓝绿色,却是味道鲜美的食用菌。
·毒蘑菇往往有鳞片、黏液,菌杆上有菌托和菌环?
不准确!提及鳞片、黏液、菌托和菌环等形态特征术语,是毒蘑菇错误说法“与时俱进”的表现,错误说法甚至因此具备了一点可靠性。同时生有菌托和菌环、菌盖上往往有鳞片,是鹅膏属的识别特征,而鹅膏属是伞菌中有毒种类最为集中的类群。也就是说,按照“有菌托、菌环和鳞片的蘑菇有毒”的鉴别标准,可以避开包括白毒伞和毒蝇鹅膏在内的一大波毒蘑菇。但是,这条标准的适用范围非常狭窄,不能外推到形态高度多样化的整个蘑菇世界,更不能引申为“没有这些特征的蘑菇就是无毒的”。很多毒蘑菇并没有独特的形态特征,如亚稀褶黑菇,没有菌托、菌环和鳞片,颜色也很朴素,误食会导致溶血症状,严重时可能因器官衰竭致死。另一方面,这条标准让很多可食蘑菇躺着也中枪。例如,常见食用菌中大球盖菇有菌环、草菇有菌托、香菇有毛和鳞片。
·毒蘑菇与银器、大蒜、大米或灯芯草同煮可致后者变色;毒蘑菇经高温烹煮或与大蒜同煮后可去毒?
没有科学依据!银针验毒是个流传千年的古老传说,原理是银与硫或硫化物反应生成黑色的硫化银。古法提炼的砒霜纯度不高,常伴有少量硫和硫化物,用银器有可能验出;但所有毒蘑菇都不含硫或硫化物,不会令银器变黑。至于毒蘑菇致大米、大蒜或灯芯草变色的说法则完全出自臆想,没有任何证据表明这种现象确实存在。有实验人员曾经用致命白毒伞和大蒜同煮,结果汤色清亮,大蒜颗颗雪白,兼之鲜香四溢,令人食欲大振。
高温烹煮或与大蒜同煮可以解毒的说法危害更甚,人们可能对解毒效果抱有信心而吃下自己无法判断的蘑菇,从而增加了中毒风险。不同种类的毒蘑菇所含的毒素具有不同的热稳定性。以白毒伞为例,其毒性成分毒伞肽,包括至少8种结构类似、骨架为8个氨基酸构成的环状肽。毒伞肽的稳定性很强,煮沸、晒干都不能破坏这类毒素,人体也不能将其降解。其中毒性最强的α-毒伞肽口服半致死剂量(LD50)是每千克体重0.1毫克,意味着吃下一两朵白毒伞就足以夺去一个成年人的生命,而且一旦入口就没有任何解药。大蒜里的活性物质有一定的杀菌作用,但对毒蘑菇完全无能为力。
常见可食用野生菌
了解完毒菌,我们也来认识一下,这些相对安全的常见野生菌,解解馋吧。

青头菌。张成 赵家琦 摄

蚁巢伞(鸡枞)

干巴菌。供图

奶浆菌

鸡油菌。供图

松露

松茸
正确食用方式
除了选对“安全”的野生菌,正确的烹饪方法也很重要。
第一:买来的野生菌不要混在一起炒或煮,最好每次食用一种野生菌,另外食用野生菌最好不要过量。
第二:在加工烹调野生菌时采用的方法要得当。不论是哪种菌子,都不要凉拌吃,其次,不论炒还是烧汤,都要炒熟煮透,不要用急火快炒。
第三:吃菌时不要喝酒。有的野生菌虽然无毒,但含有的某些成分会与酒中的乙醇发生化学反应,同时,酒精会导致全身血管扩张,从而导致血液加速,增加毒素的吸收,进而引起中毒。
急救方式
如果不慎“中招”
以下急救方法必须掌握
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在云南,人们常开玩笑说
吃菌子重要的是要讲究“三熟”
菌子种类要熟
菌子要炒熟
去医院的路要熟
快学习收藏好本文
让你安全、快乐享受美味!
策划:刘晓颖 锁华媛
统筹:韩焕玉 胡春
编辑:吴珺
设计:杜诗雨 吕明华
综合整理自云南发布、武汉晨报、FM91.8云南交通之声视频号、云南省卫生健康委等
这些野生菌不能馋,能吃的野生菌类
环孢素A,在基层也有使用价值
#药事健康超能团# 几年前有几位在大城市进行器官移植的病人来我院购药,其中包括“环孢素A”,因医保报销的关系,肾内科便进了一批环孢素A,但却便宜了风湿专业,我们也拿这种药来治疗难治性的红斑狼疮、尤其是狼疮肾,还有类风关,一些难治性肾病综合征也用此药来治疗,效果也还不错,也增加了我们的临床经验!
#揭阳头条# 环孢素A,是由真菌的代谢产物中提取得到的含有11个氨基酸组成的环状多肽,现已能人工合成,对急性炎症反应无作用。
环孢素A的作用机制是强烈的免疫抑制作用,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫反应有较强的抑制作用;另外还有非免疫介导作用,减少肾血流量,降低肾小球滤过压。
基于其强烈的免疫抑制作用,它最先且目前也广泛应用于异体器官移植术后的辅助治疗,抑制术后免疫排斥反应及促进移植角膜上皮的修复,在基层医疗单位,我们肯定是用不上这些作用了,医院里备的药品也就是供给在上级医院器官移植后的病人用的。
[大笑]但在自身免疫性疾病环孢素A却也有着独特的作用,但多数情况下,它是作为二线药物使用的,也就是在用常规一线药物效果差或无效的情况下,就该它上场了。
①原发性肾病综合征和狼疮肾炎。在原发性肾综治疗时,其有效率与肾小球病变的病理类型有关,且大多数都要与糖皮质激素联合使用;多不与别的免疫抑制剂联合使用,若必须联合使用时,必须减少剂量,并严密观察其毒副作用。
②系统性红斑狼疮,对狼疮所致的各系统损害本药都有良好作用,也必须和激素联用,如果加上甲氨蝶呤等药物则减量,且应密切观察毒副作用。对于红斑狼疮来说,环孢素A最令人鼓舞的优势在于其对胎儿的影响目前评估为C级,也就是可以用于妊娠,引起畸形的机率与正常妊娠是一致的!这给了想要妊娠的狼疮女性以莫大的希望!但必须提醒,在抗排斥治疗中,环孢素对移植术后怀孕女性是有影响的,会引起母体潜在的高血压、肾损害、肝损害,需要特别注意。哺乳期女性使用本药对婴儿也无负面影响。
③对一线治疗效果差的类风关本药、银屑病性关节炎也有作用。
[大笑]对消化系统自身免疫性疾病有作用,对一线治疗无效的溃疡性结肠炎、克罗恩病、自身免疫性肝炎等可选用本药治疗,可能有效。
[大笑]对血液系统疾病,对原发性或继发性血小板减少症,如狼疮并发的血小板减少有作用。对骨髓增生异常综合征可作为基础治疗。
[大笑]用环孢素滴眼液治疗许多角膜疾病有效。也有其他眼疾可以用本药治疗。
[大笑]多数情况下,我们使用小剂量以避免其毒副作用,小剂量指的是每日<200-150mg,疗程视具体病情而定,多数在6个月以上。本品多为口服,很少使用针剂。
[大笑]其他还有很多疾病都可试用环孢素,仍需强调它多数情况下不是一线药。而且有很多副作用,需要特别小心,多数专家建议使用环孢素期间应定期监测血药浓度。
①最常见的不良反应为肾毒性,可导致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高,在使用环孢素治疗开始前,至少测定血清肌酐两次,获取可靠的血清肌酐基线,其值应在正常范围内,在药物治疗开始的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月1次;
②其次为高血压,未控制的高血压不能使用环孢素;
③肝损害,注意监测;
④皮肤癌变的潜在危险,特别正在接受治疗的银屑病和异位性皮炎的患者,不应暴露于阳光下无防护措施;
⑤消化道症状,厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等;
⑥牙龈增生。
虽然环孢素副作用多多,但只要小心使用,仍不失为一种很好的二线药物,这种药让我们在对付免疫系统异常性疾病时多了一个选项,对妊娠女性也是如此!
#健康科普排位赛#