肺鳞癌驱动基因获重大突破！
近日，《自然》发布:研究发现Nsd3是肺鳞癌的驱动基因之一。
NSD3驱动基因的机制是什么？
NSD3是组蛋白甲基转移酶，它通过给组蛋白H3的第36位氨基酸残基（H3K36）加两个甲基。如果NSD3水平增加，或者活性增强（例如T1232A变异），就会导致H3K36被过度甲基化。
咱们的基因组在细胞核里面都是缠绕在组蛋白上的，组蛋白的表观遗传学修饰（例如甲基化）会像“开关”一样，影响周边基因的表达。
而NSD3对H3K36的双甲基化修饰，会导致附近促癌基因的表达开关被打开，进而驱动肺鳞癌的进展。
但是目前临床上还没有NSD3抑制剂。
于是研究人员又在一个抑制剂库里筛选能抑制NSD3活性的药物。结果找到了4种溴原子抑制剂（BETi），小鼠实验表明，肺鳞癌确实对BETi敏感。
总而言之，这项研究成果确定了NSD3是肺鳞癌的驱动因素，为开发治疗肺鳞癌的靶向药物找到了合适的靶点。
全球每年有10万肺鳞癌患者体内存在8p11-12片段的扩增。另外，乳腺癌和其他恶性肿瘤中也常见8p11-12片段的扩增。
期待抑制NDS3相关药物早日进入临床研究阶段。
2 FGFRI纤维母细胞生长因子受体1 突变比例约4%(4/95),家族成员(包括FGFR1
FGFR2, FGFR3。FGFR4,是一种酪氨酸跨膜激酶受体。目前的临床试验已宣告失败。
2 PI3KCA基因的扩增远较突变常见,鳞癌可以高达33.1%,而腺瘤(6.2%)和小细胞瘤(4.7%)。
目前针对P3KCA基因突变的单药1期研究,包含肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症。
4 DDR2盘状结构域受体(discoidin domain receptor 2, 中与在恶性黑色素宿中的常见突变V600E不同,值得进DDR2) 肺鳞痛DDR2突变率虽然不高,一项针对DDR2突变
肺鳞癌的临床研究已经结束人组(NCT 01491633 ),若研究发现肺鳞癌DDR2突变者对达沙替尼确实有效,将会对该亚型患者治疗带来突破性的研究进展。
5 MET基因扩增MET基因是一种编码HGFR蛋白原癌基因,是一种酪氨酸激酶膜受体,位于染色体721-q3,其与配体肝细胞生长因子( hepatocyte grow factor, HGF)均促进肿瘤发生1″, MET扩增可见于懒癌和腺癌、MET扩增与EGFR-TKI继发耐药有关,有报道认为是通过激话ERBB-3通路相关。尽管有报告认为在肺癌的扩增比例约3%-21%,但由于这是一种低水平的扩增,有学者认为突变的比率要低的多,估计肺鳞癌为1%,腺癌为2%
多项MET抑制剂正研究中,目前的研究一般均针对MET过表达的NSCLC.并非仅针对解癌。例如:克唑替尼是MET和ALK的双重抑制剂;多把点药物cabozantinib(XL184)以MET, RET和VEGF2为靶点0 Tivatinib(ARQ197)则是以MET为靶点的小分子药物,但有一定的细胞毒性1;而单克隆抗体MetMAb联合厄洛替尼治疗复治NSCLC。
6 BRAF BRAF是KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,将sRAS鸟,苷三瞬酸连接到丝裂原活化蛋白激酶家族的下游蛋白,控制细胞增殖. RAF激商家族包括3个成员:ARAF, BRAF IRAFI (也称为CRAF) , BRA突变与酶活性增加相关,导致MAPK2HMAPK3组成型活化。
总之，目前EGFR-TKI的出现使得肺癌的靶向治疗成为现实,但针对肺鳞癌的靶向治疗研究进展相比腺癌明显比较慢,到目前为止尚未开展一项1期临床研究。目前也仅发现约40%肺鳞癌患者携带不同的驱动基因,还有相当多的聚动基因未被发现,肿瘤的形成是一个多基因参与的异常复杂的过程,现有的靶向药物如小分子激酶扣制剂大多是针对一个靶点而设计,因此只有发现更多的驱动基因,阐明基因之间的相互作用关系,开发出更多的靶向药物,联合应用或联合其它的治疗方式,才有可能收到理想的疗效。
总之,真正实现肺鳞癌的个体化靶向治疗仍然任重而道远。
近日，中国农科院植保所作物有害生物功能基因组研究创新团队在《Plant Biotechnology Journal》上在线发表题为“Developinga novel artificial rice germplasm for dinitroaniline herbicide resistance bybase editing of OsTubA2 ”的研究论文，报道了通过单碱基编辑技术创制抗二硝基苯胺类除草剂二甲戊灵和氟乐灵水稻新种质的研究，并发现该靶位改良方案也适用于其他水稻品种和其它主要农作物抗此类除草剂性状的快速改良。
研究人员利用前期开发的腺嘌呤碱基编辑器rBE14工具（F Yan et al, Mol Plant, 2018），对水稻α-微管蛋白基因 OsTubA2 进行了定点核苷酸编辑，获得了第268位氨基酸残基Met突变为Thr的突变体。
该突变体在高剂量的载药培养基上能够正常生长并产生可育后代，其对靶标除草剂二甲戊灵耐受水平达到推荐剂量的3倍，对氟乐灵也有较好的耐受性，而同等甚至较低剂量的载药培养基上野生型水稻则不能存活，这说明Met268Thr突变体对靶标除草剂具有较高的抗性。进一步研究表明该突变可在后代中稳定遗传且不会对水稻产量和其它品质等农艺性状造成影响。生物信息学分析发现 OsTubA2 基因的Met268位点在自然界的4000多份水稻种质及玉米、小麦和高粱等主要农作物中高度保守。
因此，本研究中使用的方案同样适合其他水稻品种和其它农作物抗二硝基苯胺类除草剂的精准快速分子育种。该研究是近几年发展起来的单碱基编辑技术应用于抗除草剂水稻育种材料创制和性状快速改良的实例，其在加快作物传统育种进程，节省大量人力和物力的同时，也对各农作物抗除草剂性状的开发及其它重要基因的挖掘和应用具有借鉴作用。
养殖密度是否影响疾病发病率？
#畜牧训练营# 我们观察有很多猪舍的养殖密度降低了以后，猪变得容易养了，发病少了。您也许知道是什么原因了。
周凯等(2019)用28日龄、体重7.72千克上下差0.29千克#益农饲料# 的长大二元猪720头，随机分为3组，对照组(30头/栏)、高密度组(40头/栏)和极高密度组(50头/栏)，即3个组的仔猪饲养密度分别为0.91、0.68和0.55平方米/头，试验期28天。
结果表明，与对照组相比，饲养密度增大显著降低了仔猪的平均日增重和平均日采食量，显著提高了料重比，显著增加了争斗行为的次数。随机饲养密度增大，仔猪血清中Ser(丝氨酸)、Arg(精氨酸)和Met(蛋氨酸)的含量显著降低，血清Phe(苯丙氨酸)和Try(色氨酸)含量有降低趋势。
结果提示，饲养密度增大降低了仔猪的生长性能，并且降低了仔猪血清中与代谢过程及免疫功能相关的部分氨基酸含量。
这样就有了多大为合理密度的问题。
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