所以非极性氨基酸
科普作家Bethany Halford在博客上详细讲述了辉瑞的重磅COVID-19口服抗病毒药Paxlovid的开发过程，这个发现过程是个精彩绝伦的科学故事。
我一直对抗病毒小分子充满兴趣，所以我十分关注这些药物的开发，并一直在微博上报道。我之前讲过开发历经十几年的HIV重磅抗病毒药—HIV衣壳抑制剂GS-6207的发现过程。而这里的高活性抗病毒药Paxlovid的开发，只用了不到两年。其开发过程可以说是抗病毒小分子药物研发的另一个典范。我虽然对药物化学很感兴趣，但毕竟不是药化出身，希望学药化的同行指正。
Paxlovid可将COVID-19住院或死亡的风险降低88%，并且这是目前唯一可以降低病毒载量的小分子抗病毒药。随着高度传染性Omicron突变株导致COVID-19病例在世界范围内激增，医生们希望Paxlovid能成为一些患者的生命防线。上个月底FDA授权了Paxlovid的紧急使用（EUA），联邦政府立刻购买了2000万个疗程的药物。辉瑞宣布计划在今年进行1.2亿个疗程的生产，并寻求FDA的全部通过。
这个药物开发的故事开始于2020年3月13日，辉瑞美国麻省剑桥分布的英国裔药物化学家Dafydd Owen被要求在家上班（WFH），那时辉瑞关闭了大量办公室和实验室，并要求员工在家上班。而Owen的经理让他在家筹划开发抗病毒小分子，以应对疫情。Owen作为资深的药物化学家从英国剑桥大学获得有机合成博士学位，并在辉瑞公司工作了22年。11年前他移居美国，进入辉瑞的麻省剑桥分部。他擅长药物化学最经典的药物，酪氨酸激酶药物的高通量筛选（HTS）及开发。酪氨酸激酶靶点药物的开发，是药物化学领域最经典的开发案例，Janet Rowley发现慢性粒细胞白血病患者有异位形成的费城染色体表达酪氨酸激酶，瑞士诺华公司的靶向酪氨酸激酶的药物格列卫（Gleevec，imatinib）的开发故事被传颂了几十年
在这里之所以要谈格列卫，是因为开发抗病毒和开发抗肿瘤小分子药物具有共性，就是药物往往针对病毒和肿瘤的异常的酶结构，根据酶分子的构象设计和筛选药物。Owen之前没有开发过抗病毒药，对从头开发一种抗病毒药毫无头绪，但是他的酶化学及HTS经验赋予了他独特的创新视角。在周末疯狂补习抗病毒药物开发的同时，辉瑞公司决定优先开发SARS-CoV-2的主要蛋白酶3CL（Mpro）。
3CL的主要功能是切割病毒的复制酶replicase多蛋白pro-protein，经3CL切割后的replicase才具有功能。辉瑞之所以选择该靶点进行开发，主要是因为在2002-2003年非典疫情中，辉瑞开始开发SARS抗病毒药PF-00835231，PF-00835231的靶点是SARS-CoV的蛋白酶。PF-00835231始终没有进行临床试验，因为PF-00835231临床前开发时，SARS疫情已经结束。
PF-00835231是一个药物化学中的多肽类小分子药物，其富含氢键，具有极性表面，无法被肠道吸收，因此要将其改造成为口服SARS-CoV-2药物需要进行一系列化学修饰。这便是Owen团队面临的最大挑战。Owen最终于2020年4月重返实验室，在之后的13个月，他在家里设置了临时办公室，主要设计和讨论如何使PF-00835231及其抗病毒衍生物获得口服特性，其中一个策略是消除氢键供体，Owen团队由此运用了系统化学修饰，逐一消除氢键供体，再检测消除氢键后的每一个化合物的功能。该团队从PF-00835231中消除的第一个氢键供体是α-羟甲基酮。该位点与3CL中的半胱氨酸发生共价反应，因此药化专家推断他们可以将其替换为不是氢键供体的不同反应基团。他们选择了两个系列的化合物：一个具有苯并噻唑-2-基酮作为反应基团，另一个含有腈的反应基团。 直到药物活性实验接近尾声，化学家才在两者之间进行选择。
另一个重要的氢键供体位于PF-00835231的亮氨酸部分。Owen团队决定用可以消除N-H健的环状氨基酸替换该部分。为了实现类亮氨酸结合，该基序还具有一个带有两个甲基的稠合环丙基环。计算机辅助药物设计表明该结构将插入酶结合位点。而幸好这种设计有个先例：先灵葆雅曾在丙型肝炎（HCV）抗病毒药物boceprevir中使用过它。
这个化学修饰实际上是该工作最关键的部分。Owen评价说环化是有机合成中的大决战，它直接这个药物设计的成败，因为一旦分子环化后，化学修饰无法再改变分子构象。事实证明，这一设计是成功的，但代价是消除氢键后，该分子与蛋白酶口袋中的甘氨酸结合减弱，造成了药物活性的降低。为了恢复与甘氨酸的相互作用，研究团队将PF-00835231的吲哚进行了各种置换尝试，包括甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺。 这三个分子看起来很相似，但只有三氟乙酰胺的置换产物能被肠道吸收。
不稳定血红蛋白病和染色体有关，多数患者没有家族史，预后良好
导语：不稳定性血红蛋白是由氨基酸组成的改变引起的α或β球蛋白链，导致不稳定性血红蛋白的分子结构、变性和沉降，从而形成退化球蛋白小体红细胞，也就是不稳定性血红蛋白，随后就会导致疾病。该病主要是由血红蛋白(HB)遗传缺陷引起的一系列疾病。没有根系的遗传病可根据情况给予对症支持治疗。应该避免使用氧化产生自由基的药物。
一、不稳定血红蛋白病是什么？主要的病因有什么？发病机制如何？
1、不稳定血红蛋白病是什么？
不稳定性血红蛋白(不稳定性血红蛋白)是由α或β血红蛋白的肽链与血红素紧密结合的氨基酸取代或缺失而形成的，破坏肽链的立体结构或削弱血红素的结合力，从而形成不稳定的分子结构血红蛋白。这种变化无常的血红蛋白容易氧化而失去血红素。通过积聚和沉淀在红细胞内形成退化的珠素小体(亨氏体)，使红细胞膜僵硬，容易受到脾脏的损害，导致溶血性贫血。之前被称为先天性球蛋白小体贫血。
2、发病的原因有哪些？
该疾病为常染色体共显性遗传，多数患者无家族史。不稳定性血红蛋白90多种已被发现，但其发病率较低。
由α-珠蛋白基因或β-珠蛋白基因的突变引起相应的珠蛋白链氨基酸组成的变化。有一部分病人遗传自父母的突变基因，表现为常染色体显性遗传；有一部分则无阳性家族史，可能是自发的体细胞基因突变。到目前为止，发现的病例都是杂合子，没有发现纯合子。双重性杂合子。也许是因为纯合子很少或者很难存活。
3、发病机制如何？
氨基酸的组成和序列在维持血红蛋白的结构和功能方面起着决定性的作用。取代、插入或缺失血红蛋白链氨基酸可改变血红蛋白的结构和功能。
取代了结合到血红素上的氨基酸，这使得血红素很容易丢失，比如血红蛋白汉史密斯蛋白。非极性氨基酸被极性氨基酸所取代，极性氨基酸会改变血红蛋白的结构，如 Bristopher等。在α1链与β1链的接触中发生氨基酸替换，导致珠蛋白链之间的连接不稳定，如 HB- Philly。在螺旋体的第三处，发生了氨基酸的替换，使螺旋体像 HBduaree一样容易断裂。在β和ε螺旋接触时发生氨基酸取代，影响血红素与珠素链的结合，如 HBsayannah。在α螺旋闭合链中缺少或插入氨基酸，使血红素容易从珠状蛋白链中分离出来，如 HB neteri。
二、患有不稳定血红蛋白病，主要的临床表现各不相同，有重度溶血性贫血，中度溶血性贫血等
1、临床表现
各类不稳定性血红蛋白临床表现不同，按其贫血程度可分为四组。溶血性贫血：经常由于β链氨基酸的替代或缺失而引起。常由一岁以下的疾病引起，以慢性溶血性贫血为特征。血红蛋白40-80 g/l，网织红细胞20%-75%，脾切除对贫血无改善作用。
2、中度溶血性贫血
患儿或青少年发病，脾脏发作性黄疸，血红蛋白60-100 g/l，脾切除可减少或消除贫血；
3、轻度贫血或没有贫血
轻微增生的网织红细胞，感染和服药后可引起急性溶血，甚至出现溶血危象。不稳定性血红蛋白，如 HB Zü rich和 hbkhn，属于这一类。没有贫血，没有临床症状，化验结果显示血红蛋白不稳定。
三、中度溶血性贫血，主要的检查方法有化验检查，以及热变性试验等
1、化验检查
大多数病人在溶血发作时尿呈深褐色或黑色，二吡咯色素由血红素和珠蛋白肽链分解产生。青紫发生在高铁血红蛋白患者中。脾脏切除或急性溶血患者红细胞内均见变性珠蛋白小体。染色呈α紫或黄色柏油蓝，呈单一种球状蓝色。在这个试验中，G6PD缺乏症患者也可能是阳性的。
2、变性珠蛋白小体生成试验
在37℃条件下，在新鲜血液中加入苯乙肼2~4 h，未行脾切除术和非急性溶血，变性球蛋白小体形成的发生率高于正常。
3、热变性试验
热退变试验(新鲜溶血溶液，加热50℃，2小时，如血红蛋白>5%, uhB)和异丙醇试验(40分钟，异丙醇加37℃，绒毛状降水， uhB)很简单，敏感，用于诊断该病。电泳对不稳定血红蛋白的检出率较低。只有一小部分不稳定的血红蛋白，例如 hbkhn, hbsydney, HBZü rich，能够从 HbA中分离出来。在37℃培养条件下，高铁血红蛋白在溶血中的含量可达20%~30%。
4、常见并发症
胆结石，感染和急性溶血危象是本病最常见的并发症，应尽早处理。轻的可以没有症状，或者在服用一些药物，氧化剂，感染和诱导溶血，病人除了贫血外，还可以有黄疸，健脾。颧骨膨大，鼻梁塌陷，眼距增大，心律不齐，心浊音界扩大，肝肿大。当不稳定的血红蛋白氧化为高铁血红蛋白时，就会出现青紫。
四、患有热变性试验，主要的治疗方法是手术治疗，患者的预后良好
1、鉴别诊断
这种疾病应该与G6PD及其他血红蛋白缺乏症相区别。对此病人，要注意预防感染，避免服用磺胺类等氧化药物。应对阳性症状进行急性溶血。脾脏切除可以延长红细胞的寿命，减少溶血，对中度贫血有效，对重度贫血无效。
2、手术治疗
对部分溶血性贫血和脾肿大患者行脾切除术，效果良好。但是，对氧亲和力高、血红蛋白不稳定的病人，应该避免脾切除，否则会加重病情。胆结石是胆囊结石患者的常见病、多发病，手术治疗是必要的。
3、预后
大部分病人预后良好。一些严重贫血的病人可能会死于感染引起的急性溶血危象。有高氧亲和性血红蛋白不稳定的病人脾切除后会出现血红蛋白和血栓，也会导致死亡。
结语：不稳定血红蛋白病是氨基酸缺失等导致，此病一般不会出现家族史。主要的症状表现不一，有的患者有中度贫血，有的患者有轻度贫血。常见的并发症主要有胆结石，以及感染等。
不稳定血红蛋白病和染色体有关，多数患者没有家族史，预后良好
植物生长调节剂
GA3（赤霉素）主要用于促进作物的生长发育，提早成熟，提高产量和打破种子、块茎、鳞茎等器官的休眠，促进发芽、分蘖、抽苔，提高果实结果率。
2，4－D（丁酯）为苯氧乙酸类激素型选择性除草剂, 有良好的展着性和内吸性。通常用于水田和麦田等，主要防除禾本科作物田中的双子叶杂草、异性莎科及某些恶性杂草，如鸭舌草、眼子菜、小三棱草、蓼、看麦娘、豚草、野苋、藜等。
CCC（矮壮素）是一种季铵盐类植物生长调节剂。可用于小麦、水稻、棉花、烟草、玉米及西红柿等作物，抑制作物细胞伸长，但不抑制细胞分裂，能使植株变矮，杆茎变粗，叶色变绿，可使作物耐旱耐涝，防止作物徒长倒伏，抗盐碱，又能防止棉花落铃，可使马铃薯块茎增大。
B9（丁酰肼）为植物生长延缓剂，具有杀菌作用，应用效果广泛，可用作矮化剂、坐果剂、生根剂与保鲜剂等。处理植物后，能被吸收、运输与分配到植物各个部位。丁酰肼的最初效应是抑制生长素的合成，抑制植物体内生长素的运输和赤霉素的生物合成。
6-BA（苄氨基嘌呤）是第一个人工合成的细胞分裂素。具有抑制植物叶内叶绿素、核酸、蛋白质的分解，保绿防老；将氨基酸、生长素、无机盐等向处理部位调运等多种效能，广泛用在农业、果树和园艺作物从发芽到收获的各个阶段。
IAA（吲哚乙酸）对植物抽枝或芽、苗等的顶部芽端形成有促进作用。
NAA（萘乙酸）是一种广谱植物生长调节剂。可用于小麦、水稻增加有效分蘖，提高成穗率,促进籽粒饱满，增产显著。也用于甘薯、棉花增产。用于茄类和瓜类,可防止落花落果和形成无籽果实,还能增加植物抗旱涝、抗盐碱、抗倒伏能力。
TIBA（三碘苯甲酸）被称为抗生长素。阻碍植物体内生长素自上而下的极性运输，易被植物吸收，能在茎中运输，影响植物的生长发育。抑制植物顶端生长，使植物矮化，促进侧芽和分蘖生长。高浓度时抑制生长，可用于防止大豆倒伏；低浓度促进生根；在适当浓度下，具有促进开花和诱导花芽形成的作用。
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