残基氨基酸
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#新型新冠疫苗有效阻断所有变种感染#】美国加州大学圣地亚哥分校医学院领导的一项新研究，描述了一种制造新冠疫苗的不同方法，这种疫苗在理论上对新出现的变种仍然有效，且可通过鼻吸、药丸或其他方式接种。研究结果发表在21日的《公共图书馆·病原体》在线期刊上。
该研究涉及构建经过基因改造的质粒，以包含一些专门针对新冠病毒刺突蛋白的脆弱性遗传物质，刺突蛋白是病毒的一部分，对结合和感染细胞至关重要。质粒是来自细菌的小的环状DNA分子，它们在物理上与染色体DNA分离且可独立复制。科学家可使用它们将遗传物质从一个细胞转移到另一个细胞，然后引入的遗传物质可在接收细胞中复制。
加州大学圣地亚哥分校医学院教授毛里奇奥·萨内蒂博士说，这种方法指出了一种更持久、更广泛有效的新冠疫苗设计思路。
最新研究强调“质量胜于数量”，寻求诱导抗体优先阻断病毒与其细胞受体的结合和传播，这将导致疫苗产生更集中的抗体反应。新研究将重点缩小到病毒感染能力，这部分在进化上是保守的。换句话说，这些结合位点不会因新变种而改变，而是代表一个持续存在的病毒漏洞和可靠的疫苗目标。
研究团队构建了含有免疫原（导致B淋巴细胞产生抗体的分子）的质粒，这些免疫原是专门设计用于显示作为受体结合基序（RBM）一部分的刺突蛋白的一个节点。这些氨基酸残基就像打开细胞门的钥匙一样，钥匙和锁不会改变。
淋巴细胞是免疫系统的一部分。它们是抗体的巨大生产者，用于响应和抵御体内特定抗原或病毒等不需要的物质。B淋巴细胞每秒平均可吐出1000个抗体分子。
研究团队将选定的刺突蛋白氨基酸克隆到质粒DNA中，当注射到小鼠的脾脏中时，引入的免疫原分子会引发产生中和抗体，专门针对病毒蛋白刺突RBM上的目标进行调节。对带有原始新冠毒株变种的小鼠进行的测试发现，所有变种的免疫反应都相似。
萨内蒂说，将这些发现转化为适合临床试验的疫苗将是“一场艰苦的战斗”。目前的方法投入了大量资金，这是从小鼠研究到人体临床试验的巨大飞跃。（科技日报）
中国科大用深度学习助力实现高成功率蛋白质序列从头设计
中新网合肥7月22日电 (记者 吴兰)记者22日从中国科学技术大学获悉，该校生命科学与医学部教授刘海燕、副教授陈泉团队与信息科学技术学院教授李厚强团队合作，开发了一种基于深度学习为给定主链结构从头设计氨基酸序列的算法ABACUS-R。
经过实验验证，ABACUS-R的设计成功率和设计精度超过了原有统计能量模型ABACUS。
研究成果北京时间7月21日发表于《自然-计算科学》(Nature Computational Science)。
刘海燕、陈泉团队长期致力于发展数据驱动的蛋白质设计方法，先后建立并实验验证了对给定主链结构设计氨基酸序列的统计能量函数ABACUS模型，以及利用神经网络能量函数从头设计主链结构的SCUBA模型。然而，基于传统统计能量技术的ABACUS模型在成功率、计算效率等方面仍有不足。
近期有多项研究表明，用深度学习进行氨基酸序列设计，能够在天然氨基酸残基类型恢复率等计算指标上超过能量函数方法。但截至目前已正式发表的工作中，对相关方法的实验验证结果远未达到能量函数方法的成功率。
刘海燕介绍，利用ABACUS-R进行序列设计的方法由两部分组成。
第一部分是一个多任务预训练的编码-解码器网络，用于对单个氨基酸的结构和化学环境进行隐空间编码，再解码为包括中心残基氨基酸类型在内的多种真实特征；第二部分是把该编码解码网络迭代应用于目标主链的每个氨基酸残基，直到获得最大程度自洽的全序列。
在理论验证的基础上，团队尝试了实验表征用ABACUS-R对3个天然主链结构重新设计的57条序列，其中86%的序列(49条)可溶表达并能折叠为稳定单体。实验解析的5个高分辨晶体结构与目标结构高度一致。此外，与此前报道的从头设计蛋白相似，ABACUS-R从头设计的蛋白表现出超高热稳定性，去折叠温度大多可达100℃以上。
总的来说，相较于ABACUS模型，ABACUS-R序列设计更高的成功率和结构精度进一步增强了数据驱动蛋白质从头设计方法的实用性。ABACUS-R还提供了一种对蛋白质局部结构信息的预训练表示方式，可用于序列设计以外的其他任务。
审稿人认为，该研究“最新颖的贡献在于对设计的充分实验表征，包括晶体结构，以及可溶表达的高成功率。”
（中国新闻网）
中国科大用深度学习助力实现高成功率蛋白质序列从头设计
肺鳞癌驱动基因获重大突破！
近日，《自然》发布:研究发现Nsd3是肺鳞癌的驱动基因之一。
NSD3驱动基因的机制是什么？
NSD3是组蛋白甲基转移酶，它通过给组蛋白H3的第36位氨基酸残基（H3K36）加两个甲基。如果NSD3水平增加，或者活性增强（例如T1232A变异），就会导致H3K36被过度甲基化。
咱们的基因组在细胞核里面都是缠绕在组蛋白上的，组蛋白的表观遗传学修饰（例如甲基化）会像“开关”一样，影响周边基因的表达。
而NSD3对H3K36的双甲基化修饰，会导致附近促癌基因的表达开关被打开，进而驱动肺鳞癌的进展。
但是目前临床上还没有NSD3抑制剂。
于是研究人员又在一个抑制剂库里筛选能抑制NSD3活性的药物。结果找到了4种溴原子抑制剂（BETi），小鼠实验表明，肺鳞癌确实对BETi敏感。
总而言之，这项研究成果确定了NSD3是肺鳞癌的驱动因素，为开发治疗肺鳞癌的靶向药物找到了合适的靶点。
全球每年有10万肺鳞癌患者体内存在8p11-12片段的扩增。另外，乳腺癌和其他恶性肿瘤中也常见8p11-12片段的扩增。
期待抑制NDS3相关药物早日进入临床研究阶段。
2 FGFRI纤维母细胞生长因子受体1 突变比例约4%(4/95),家族成员(包括FGFR1
FGFR2, FGFR3。FGFR4,是一种酪氨酸跨膜激酶受体。目前的临床试验已宣告失败。
2 PI3KCA基因的扩增远较突变常见,鳞癌可以高达33.1%,而腺瘤(6.2%)和小细胞瘤(4.7%)。
目前针对P3KCA基因突变的单药1期研究,包含肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症。
4 DDR2盘状结构域受体(discoidin domain receptor 2, 中与在恶性黑色素宿中的常见突变V600E不同,值得进DDR2) 肺鳞痛DDR2突变率虽然不高,一项针对DDR2突变
肺鳞癌的临床研究已经结束人组(NCT 01491633 ),若研究发现肺鳞癌DDR2突变者对达沙替尼确实有效,将会对该亚型患者治疗带来突破性的研究进展。
5 MET基因扩增MET基因是一种编码HGFR蛋白原癌基因,是一种酪氨酸激酶膜受体,位于染色体721-q3,其与配体肝细胞生长因子( hepatocyte grow factor, HGF)均促进肿瘤发生1″, MET扩增可见于懒癌和腺癌、MET扩增与EGFR-TKI继发耐药有关,有报道认为是通过激话ERBB-3通路相关。尽管有报告认为在肺癌的扩增比例约3%-21%,但由于这是一种低水平的扩增,有学者认为突变的比率要低的多,估计肺鳞癌为1%,腺癌为2%
多项MET抑制剂正研究中,目前的研究一般均针对MET过表达的NSCLC.并非仅针对解癌。例如:克唑替尼是MET和ALK的双重抑制剂;多把点药物cabozantinib(XL184)以MET, RET和VEGF2为靶点0 Tivatinib(ARQ197)则是以MET为靶点的小分子药物,但有一定的细胞毒性1;而单克隆抗体MetMAb联合厄洛替尼治疗复治NSCLC。
6 BRAF BRAF是KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,将sRAS鸟,苷三瞬酸连接到丝裂原活化蛋白激酶家族的下游蛋白,控制细胞增殖. RAF激商家族包括3个成员:ARAF, BRAF IRAFI (也称为CRAF) , BRA突变与酶活性增加相关,导致MAPK2HMAPK3组成型活化。
总之，目前EGFR-TKI的出现使得肺癌的靶向治疗成为现实,但针对肺鳞癌的靶向治疗研究进展相比腺癌明显比较慢,到目前为止尚未开展一项1期临床研究。目前也仅发现约40%肺鳞癌患者携带不同的驱动基因,还有相当多的聚动基因未被发现,肿瘤的形成是一个多基因参与的异常复杂的过程,现有的靶向药物如小分子激酶扣制剂大多是针对一个靶点而设计,因此只有发现更多的驱动基因,阐明基因之间的相互作用关系,开发出更多的靶向药物,联合应用或联合其它的治疗方式,才有可能收到理想的疗效。
总之,真正实现肺鳞癌的个体化靶向治疗仍然任重而道远。
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