氨基酸衍生化(老年痴呆的元凶，阿尔茨海默病药物研发的困局以及我国新药的突破)

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症的最常见原因，也是老龄人口中发病率和死亡率的主要来源之一。可以说阿尔茨海默病给全人类社会带来了巨大的健康负担和经济负担，在2018年的世界阿尔茨海默大会中，我们了解到，截止2018年，全世界有痴呆患者5000w人，平均每3秒要增加一名痴呆患者，而这个数据，到2050年全世界痴呆患者将增加至1.52亿人。2018年整个人类社会关于痴呆患者的经济成本达1万亿美元，这个数字到2030年还要翻一番。

2018世界阿尔茨海默大会

通过目前的医学研究我们可以了解到，阿尔茨海默病的标志性神经病理学变化是弥漫性和神经炎斑块，以细胞外淀粉样蛋白β沉积和神经原纤维缠结为特征，由细胞内过度磷酸化tau蛋白（p-tau）积累组成。

可以说这是一种对全人类的生存都存在巨大威胁的医学难题，但我们可以用来应对他的方式并不多。目前被广泛认可AD治疗药物的只有美国食品药品监督管理局（FDA）通过的胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐。多奈哌齐被用来治疗轻度至中度的阿尔茨海默病型痴呆患者，但显然对于AD患者的治疗效果很多时候只能延缓疾病的进展，而没有根本的治疗作用。除此之外，新晋上市的加兰他敏、美金刚、卡巴拉丁等阿尔茨海默治疗药物也没有在疗效上取得突破性进展，甚至临床效果仍不如多奈哌齐。

多奈哌齐

此外关于阿尔茨海默病新药的研究，全球多个国家也是投入了大量的人力和物力，只是由于新药研究的困境，全球的科研团队陆续的在研究的路上宣告失败。自2002年以来，全球制药企业先后投入2000多亿美元用于阿尔茨海默病新药研发，然而，在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个，也就是在2003年宣告上市的美金刚，可以说AD的新药研发失败率高达99.6%，我想，应该再没有一种疾病的治疗药物像AD药物这样的研发失败率了。所以，虽然阿尔茨海默病有着千亿级别的市场，但仍然让药业巨头们纷纷望而却步。

这其中最让人感到沮丧的是2016年11月，医药行业巨头礼来公司宣布，其备受关注的抗β淀粉样蛋白疗法solanezumab的第3项大型Ⅲ期EXPEDITION3没有达到主要临床终点，宣告失败，停止所有研发工作。要知道，礼来的研发从1988年就已经开始，30年来已经投入近40亿美元用于AD药物的研发，但最终仍然宣告失败。

无独有偶，2018年1月8日，辉瑞制药宣布关闭阿尔茨海默病新药的所有研发工作，并为此裁员近300人。仅仅20天之后，武田制药也同时宣布阿尔茨海默病新药吡格列酮临床Ⅲ期试验失败。

AD患者的希望与沮丧

就在全世界因为最重要的几个AD新药团队相继宣告失败而感到沮丧和绝望的时候，还是2018年，半年后的7月，由我国中科院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司研制的治疗阿尔茨海默病新药——甘露寡糖二酸（GV-971）宣告顺利通过临床三期实验，完成了新药研制最困难和最重要的工作。这是一个给全世界所有阿尔茨海默病患者以及家属们带去力量与希望的消息，研发团队的领袖耿美玉教授更是因此获得了我国“2018年度科技创新人物”奖。

耿美玉教授

而就在前天，也就是2019年9月6日，耿教授的团队在国际著名的学术期刊《Cell Research

》上发表了名为《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression 》（低聚甘露聚糖治疗改造肠道微生物群并抑制肠道细菌氨基酸形成的神经炎症以抑制阿尔茨海默病的进展）的文章,详细揭示了GV-971治疗阿尔茨海默病的作用机理。

GV-971团队论文

耿美玉教授团队研究发现，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致认知障碍。所以AD新药GV-971正是通过调节肠道菌群发挥其治疗作用。肠道菌群和氨基酸衍生的代谢物对于特定类型的免疫细胞的浸润是重要的，在AD进展期间驱动神经炎症。GV-971治疗性地利用氨基酸的异常产生，免疫细胞向大脑的浸润，以及通过重塑肠道微生物群来进行神经炎症的治疗。

目前，我国研发的AD新药，甘露寡糖二酸（GV-971）已经进入上市评审，相信不久的将来，我国广大阿尔茨海默病患者就可以先于全世界其它国家和地区的患者，用上近20年来最具突破性的阿尔茨海默病治疗新药，我也相信，在我们的努力下，人类一定会攻克阿尔茨海默病的难关。

参考文献

1.https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2018.pdf

2.王荫华.世界阿尔茨海默病发展现状[J].中国现代神经疾病杂志,15(7):507-511

3.耿美玉.新型抗阿尔茨海默病药物甘露寡糖二酸[J].中国药理学与毒理学杂志,31(5):459-460

4.https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x

#清风计划##齐精医生说#@健康真相官@头条健康@健康中国@今日头条@微头条