氨基酸残基计算
#科学燃计划##科学前沿#【AlphaFold精准预测蛋白结构】
蛋白质三维结构预测是生物学最严峻的挑战之一。继围棋、国际象棋等竞技项目之后，近日谷歌旗下DeepMind开发的人工智能程序AlphaFold在两年一次的蛋白质结构预测挑战赛CASP中再次大幅胜出。该程序在根据蛋白质氨基酸序列确定蛋白质三维结构方面取得巨大飞跃，准确性可与冷冻电子显微术（又称冷冻电镜）（Cryo-EM）和X-射线晶体学等实验技术相媲美。
第一代AlphaFold依托蛋白质数据库PDB作为训练数据集，构建神经网络，采用深度学习预测氨基酸残基间的方向和距离，混合传统算法Rosetta对蛋白质结构进行同源建模、结构优化；与此不同的是，第二代AlphaFold则将折叠蛋白质视为“空间图”，基于神经网络系统进行“端到端”的训练，使用了进化相关的氨基酸序列，多序列比对以及对氨基酸对的评估来优化结构预测。研究人员使用蛋白质数据库中接近17万个不同的蛋白质结构，通过不断地迭代，AlphaFold系统学习到了基于氨基酸序列精确预测蛋白结构的能力。这一基于原子坐标近乎“暴力”的算法是全新的途径，是全新算法与强大算力的强强联合。
正如马里兰大学帕克分校计算生物学家，CASP共同创始人John Moult所言，从某种程度上而言，结构预测问题得到了解决。根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构的能力将对生命科学和医学带来巨大的好处。这将极大地加快对细胞组成模块的理解，对于更快更先进的药物发现显然有很大帮助。Nature使用“它将会改变一切”来报道这一关键成果，研究人员之间也衍生出了“结构生物学家要失业了”的调侃。
然而，事实上，结构生物学研究或许反而会更上一层楼。AlphaFold部分结构预测的精度确实可与实验测定方法相媲美，这其中也不乏复杂超长的结构。但生物体环境是复杂的，体内蛋白质折叠结构受到更加复杂因素的影响，其使用的数据集也多来自于过去的静态结构测定方法；并且AlphaFold目前预测复杂蛋白复合物结构的能力还十分有限，在体内，最低能量状态则并非唯一的决定因素；而实验测定方法的确会受到蛋白质生物物理特性的局限导致无法获得蛋白复合物的完整结构，比如难以结晶的膜蛋白，但“眼见为实”为功能机制理解、药物开发、蛋白设计提供了扎实的实验证据，是不可缺失的一环。因此，AlphaFold的结构预测手段和实验测定手段可以相辅相成，成为实验科学家更有力的手段，共赢大于竞争。正如《返朴》总编、结构生物学家颜宁及其他大咖对此的深刻评议与发言：结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是为了回答问题，做出生物学发现。
AlphaFold的表现证明了AI在辅助基础科学发现方面惊人的潜力。但“改变一切”过于乐观，也言之尚早，AlphaFold目前还不能预测复杂的分子机器，蛋白-蛋白相互作用非常复杂，存在极多的可能性。实验手段所揭示出来的蛋白-蛋白相互作用方式也还只是冰山一角，更何况在不同生理条件和过程中的结构变化。AlphaFold确实可以加快可成药靶点配体的发现速度，但对于新药发现而言，基于结构寻找合适配体只是第一步，先导化合物的选择性、过膜性、稳定性等成药性质的优化仍然需要大量的工作。
正如DeepMind团队在公司发布的博文中表示，他们相信，AI将成为人类拓展科学知识前沿最有力的工具之一！我们也相信，并且十分期待AlphaFold更加完美的表现！
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参考链接：
1. 网页链接
2.网页链接
3.网页链接
4.药明康德《解决生物学50年来的重大挑战！生物界“AlphaGo”精准预测蛋白质结构》
5.返朴《颜宁等点评：AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？》
西湖大学研究团队发文：破解新冠病毒如何侵染人体细胞
【科技前沿】
光明日报讯（记者晋浩天）2月21日凌晨，西湖大学周强研究团队在论文预印本网站BioRxiv再次发文，报道新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白（以下简称ACE2）的复合物冷冻电镜结构，揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。
研究发现，新冠病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2的结合。准确地说，是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2，通过与它的结合入侵人体。一个人体细胞的蛋白，怎么会与病毒发生联系？西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻：“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2就是这间房屋的‘门把手’；S蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”
虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线，但在此次疫情暴发前，科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。两天前，周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2的高分辨三维空间结构，这一次，他们进一步解析出ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构。
他们发现，在形态上，新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2，这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样，这种结合能力可能影响了病毒的传染力。
周强表示，蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构，相当于看清了“敌人的样子”，为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。该项研究成果的另一个意义是，计算生物学的研究人员可以在此基础上构建不同的模型，进而展开具有针对性的研究，为药物设计和检测手段开发提供坚实基础。
清华大学王新泉研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队分别独立解析了ACE2的N端蛋白酶结构域与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的晶体结构。这些信息与周强团队的电镜结构互为支持。值得一提的是，三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全社会公布，以提高其可能的利用率。
《光明日报》（ 2020年02月22日04版）
西湖大学研究团队发文：破解新冠病毒如何侵染人体细胞
突变氨基酸残基数是德尔塔的2.4倍！！Omicron刺突蛋白图像公布！
当地时间11月27日，来自意大利罗马耶稣儿童医院的多模式医学实验室公布了全球首张关于新冠病毒变异毒株Omicron（奥密克戎）的图片。
变化最大的已经用红色标识，密密麻麻的红色看得人直接头大，在德尔塔变异毒株中，突变的氨基酸残基数量为18个，而在新毒株奥密克戎中则有43个，更让人担心的是这些变异大部分位于与人体细胞相互作用的区域。
美国免疫学博士、哈佛医学院博士后王宇歌称“其RBD具有15个突变，是RBD突变最多的突变株，可能会影响抗体识别和疫苗接种”，这可能是最令人担心的！尽管Omicron变种要完全免疫逃逸不太可能，但可能会降低疫苗的效果，不过这个问题确认仍然需要时日。
Omicron变种时间线：
11月11日在非洲国家博茨瓦纳发现新冠变异新毒株B.1.1.529；
11月13日，被WHO列为了Variants of Concern(VOC，需要关注的变种)，和肆虐印度席卷全球的Delta同一级别！
11月24日，南非豪登省检测到了突变毒株B.1.1.529；
11月26日，WHO将其命名为Omicron！
11月27日，荷兰已经检出61例；
另外：中国香港报告了2例Omicron，其中 1 人是来自南非的旅行者。11月26日，以色列也报告了1例确诊的Omicron和2例疑似病例。
新变种来袭，希望各位警惕并做好防护措施
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