氨基酸三维结构
速递 | 利用非天然氨基酸，新锐志在全面改良蛋白疗法
2021年11月3日，GRO Biosciences宣布完成2500万美元的A轮融资。GRObio旨在针对包括自身免疫和代谢疾病在内的慢性疾病，利用非天然氨基酸（NSAA）开发创新蛋白疗法，以持久逆转慢性疾病，使患者摆脱痛苦。蛋白疗法的产品稳定性、免疫原性和细胞递送仍然是有效治疗的重大障碍，而使用非天然氨基酸有望改善上述特征。本次融资获得的资金将用于支持其关键GRO技术平台的开发、临床前验证研究和IND启动研究，以提供更安全、更简单和更有效的蛋白疗法。
该公司专有的GRO平台，是基于基因测序和基因编辑先驱、哈佛大学医学院的George Church教授实验室的研究。GRO平台扩展可以用于构建蛋白质的氨基酸种类，超出了自然界中存在的20种氨基酸。GRO平台由基因组重编码微生物组成，这些微生物的基因组和蛋白质翻译机制都经过了基因编辑的修改，让它们能够高效，大规模地生产包含非天然氨基酸的蛋白生物制品。
图片来源：GRObio公司官网
此外，GRObio正在向两个方向推进包含非天然氨基酸的产品。其中，名为DuraLogic的技术旨在通过纳入非天然氨基酸，增强蛋白三维结构的稳定性。该平台使蛋白具有超长的作用持续时间，并能提供更稳定的药效学特征（治疗效果）和宽松的给药方案。
ProGly技术由携带聚糖的非天然氨基酸构成，它们可以诱导或者抑制免疫反应。GRO平台能够将它们精准地放置在蛋白质表面，以引发预定的免疫反应。该公司的第一批产品可以重新训练免疫系统，将蛋白质识别为“自身”或“非自身”。这是一种治疗自身免疫性疾病，或消除针对蛋白疗法的抗体的独特治疗模式。
GRO Biosciences的联合创始人兼首席执行官Daniel J. Mandell博士表示：“我们非常高兴能得到现有和新投资者的支持，以开发一种扩展的氨基酸字母表，克服目前蛋白疗法的挑战，为无数患者改善健康状况。”
参考资料:
[1] GRO Biosciences Announces $25M Series A Financing Led by Leaps by Bayer and Redmile Group. Retrieved November 3, 2021, from 网页链接
“人工智能预测蛋白质结构”为何连续两年入选《科学》的年度十大科学突破
日前，国际权威学术期刊《科学》公布了2021年度十大科学突破评选结果。其中，“人工智能预测蛋白质结构”排在第一；“抗新冠强效药出现”排在了第四。蛋白质结构解析究竟难在何处？目前国内外有哪些抗新冠病毒强效药？解放日报·上观新闻记者作了一番梳理。
【安芬森的梦想似乎越来越近了】
有意思的是，“人工智能首次精准预测蛋白质三维结构”曾位列《科学》评选的2020年度十大科学突破之七。
没有蛋白质就没有生命。它将食物转化为细胞的能量，在我们的血液中运送氧气，并对抗微生物入侵者。蛋白质具有三维结构，由一系列氨基酸折叠而成。氨基酸长链如何自发地折叠成三维结构，是一个长期困扰科学家的问题。由于蛋白质结构取决于几千个氨基酸各个原子间的相互作用力，蛋白质结构的解析难度很大，在相当长的一段时间里，只能通过艰苦的实验室分析来确定蛋白质结构。
美国生物化学家克里斯蒂安·安芬森在1972年的诺贝尔奖获奖感言中提出了一个愿景，希望有一天，根据氨基酸的序列就能预测任何蛋白质的三维结构。
科学家为何要对蛋白质结构的解析如此在意呢？原来，我们最常用的小分子化学药，其作用靶点大部分在蛋白质上，药物研发离不开蛋白质结构的解析。
早在20世纪50年代，研究人员就开始通过X射线晶体学技术来绘制蛋白质的三维结构图，但这需要耗费数年时间，而且每个蛋白质三维结构图的成本高达数十万美元。为了加快这一过程，科学家们在 20世纪70 年代开始创建计算机模型来预测蛋白质的折叠方式。
去年12月1日，谷歌旗下的“深度思维”公司宣布，其新一代“阿尔法折叠”人工智能系统首次精确预测了蛋白质的三维结构。
今年7月，深度思维宣布利用“阿尔法折叠”预测了人类表达的几乎所有蛋白质结构。
“我从没想过有生之年会看到这个。”马里兰大学沙迪格罗夫分校的结构生物学家约翰·莫尔特对此感叹不已。当然，他也指出，“蛋白质结构不是静态的，他们在工作时弯曲，对这些变化进行建模仍然是一个挑战。但人工智能驱动的技术进步，将永远改变生物学和医学。”
安芬森的梦想似乎越来越近了。
可以预见的是，这一科学突破将具有广泛的应用，并有望更快找到创新药物靶点。
【我国首个抗新冠病毒特效药获批上市】
新冠疫情尚未结束，科学家们一直在为特效药而努力。
今年12月22日，美国食品和药物管理局批准了首款可紧急用于治疗新冠病毒感染的口服药物。辉瑞公司生产的这款名为Paxlovid的药物，由两种抗病毒药物组成，可用于治疗患新冠轻症至中症的成人和12岁及以上儿童，以及具有较高重症风险的人群。此前，辉瑞曾宣布，Paxlovid可将轻度或中度新冠肺炎患者的住院或死亡风险降低约89%。
当地时间2021年11月4日，英国药品和保健品管理局宣布批准了“莫努匹韦”的紧急使用授权申请，该药成为世界上第一款上市、可在家中口服的抗新冠病毒药物。据美国制药公司默沙东此前宣布，他们与Ridgeback合作开发的“莫努匹韦”在三期临床试验中，轻中度患者的住院或死亡风险降低了50%。
今年12月8日，我国首个抗新冠病毒特效药——安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药获得中国药监局的上市批准。临床试验数据显示，该药能够降低高风险新冠门诊患者80%的住院率和死亡率。同时，抗体在人体内可存留9至12个月，这对预防感染也有一定作用。
这些药物是否能成为真正的抗新冠病毒特效药，还有待在真实世界进一步观察。期待未来，随着抗新冠病毒特效药和安全高效的疫苗以及有力的公共卫生防疫措施，世界可以早日开放。
相关链接：2021《科学》评选的十大科学突破
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栏目主编：黄海华 文字编辑：黄海华 题图来源：《科学》官网
来源：作者：黄海华
“人工智能预测蛋白质结构”为何连续两年入选《科学》的年度十大科学突破
#科学燃计划##科学前沿#【AlphaFold精准预测蛋白结构】
蛋白质三维结构预测是生物学最严峻的挑战之一。继围棋、国际象棋等竞技项目之后，近日谷歌旗下DeepMind开发的人工智能程序AlphaFold在两年一次的蛋白质结构预测挑战赛CASP中再次大幅胜出。该程序在根据蛋白质氨基酸序列确定蛋白质三维结构方面取得巨大飞跃，准确性可与冷冻电子显微术（又称冷冻电镜）（Cryo-EM）和X-射线晶体学等实验技术相媲美。
第一代AlphaFold依托蛋白质数据库PDB作为训练数据集，构建神经网络，采用深度学习预测氨基酸残基间的方向和距离，混合传统算法Rosetta对蛋白质结构进行同源建模、结构优化；与此不同的是，第二代AlphaFold则将折叠蛋白质视为“空间图”，基于神经网络系统进行“端到端”的训练，使用了进化相关的氨基酸序列，多序列比对以及对氨基酸对的评估来优化结构预测。研究人员使用蛋白质数据库中接近17万个不同的蛋白质结构，通过不断地迭代，AlphaFold系统学习到了基于氨基酸序列精确预测蛋白结构的能力。这一基于原子坐标近乎“暴力”的算法是全新的途径，是全新算法与强大算力的强强联合。
正如马里兰大学帕克分校计算生物学家，CASP共同创始人John Moult所言，从某种程度上而言，结构预测问题得到了解决。根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构的能力将对生命科学和医学带来巨大的好处。这将极大地加快对细胞组成模块的理解，对于更快更先进的药物发现显然有很大帮助。Nature使用“它将会改变一切”来报道这一关键成果，研究人员之间也衍生出了“结构生物学家要失业了”的调侃。
然而，事实上，结构生物学研究或许反而会更上一层楼。AlphaFold部分结构预测的精度确实可与实验测定方法相媲美，这其中也不乏复杂超长的结构。但生物体环境是复杂的，体内蛋白质折叠结构受到更加复杂因素的影响，其使用的数据集也多来自于过去的静态结构测定方法；并且AlphaFold目前预测复杂蛋白复合物结构的能力还十分有限，在体内，最低能量状态则并非唯一的决定因素；而实验测定方法的确会受到蛋白质生物物理特性的局限导致无法获得蛋白复合物的完整结构，比如难以结晶的膜蛋白，但“眼见为实”为功能机制理解、药物开发、蛋白设计提供了扎实的实验证据，是不可缺失的一环。因此，AlphaFold的结构预测手段和实验测定手段可以相辅相成，成为实验科学家更有力的手段，共赢大于竞争。正如《返朴》总编、结构生物学家颜宁及其他大咖对此的深刻评议与发言：结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是为了回答问题，做出生物学发现。
AlphaFold的表现证明了AI在辅助基础科学发现方面惊人的潜力。但“改变一切”过于乐观，也言之尚早，AlphaFold目前还不能预测复杂的分子机器，蛋白-蛋白相互作用非常复杂，存在极多的可能性。实验手段所揭示出来的蛋白-蛋白相互作用方式也还只是冰山一角，更何况在不同生理条件和过程中的结构变化。AlphaFold确实可以加快可成药靶点配体的发现速度，但对于新药发现而言，基于结构寻找合适配体只是第一步，先导化合物的选择性、过膜性、稳定性等成药性质的优化仍然需要大量的工作。
正如DeepMind团队在公司发布的博文中表示，他们相信，AI将成为人类拓展科学知识前沿最有力的工具之一！我们也相信，并且十分期待AlphaFold更加完美的表现！
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参考链接：
1. 网页链接
2.网页链接
3.网页链接
4.药明康德《解决生物学50年来的重大挑战！生物界“AlphaGo”精准预测蛋白质结构》
5.返朴《颜宁等点评：AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？》
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