氨基酸代谢异常

罕见病一有苗头就得到管理，离我们还有多远？

本文转载自“药明康德”微信公众号，由药明康德内容团队编辑。

在昨日举办的“让科学引领”神经纤维瘤病公益论坛上，来自向日葵儿童的李治中博士对话复旦大学附属儿科医院副院长周文浩教授，分享了关于包括神经纤维瘤病，以及更广泛的儿童罕见病诊疗的建议和思考。

周文浩，复旦大学附属儿科医院副院长。2016年，中国遗传学会遗传咨询分会联合复旦大学附属儿科医院发起了中国新生儿基因组计划，开展10万例样本的新生儿基因检测构建中国新生儿基因组数据库，建立新生儿遗传病基因检测标准，促进新生儿遗传病基因检测的产业化，制定新生儿遗传病遗传咨询标准，联合医院进行遗传咨询培训，完善遗传咨询培训体系。

主持人：李治中，笔名菠萝，科普作家。美国杜克大学癌症生物学博士，深圳市拾玉儿童公益基金会联合创始人，北京大学药学院客座教授，中国抗癌协会肿瘤防治科普委员会首届常务委员。运营公众号“菠萝因子”，订阅者近百万。

以下为实录全文：

李治中：周院长您好，很高兴有机会向您请教一些罕见病的问题。包括神经纤维瘤病在内，很多罕见病发病在儿童或青少年时期，从您的经验看，它会带来哪些特别的挑战？

周文浩：这是个非常好的问题。对儿童而言，目前的疾病谱已发生很多变化，包括出生缺陷在内的遗传性罕见病逐渐占了儿童危重病和疑难病较大比重。神经纤维瘤病就是典型案例。最早我们诊断神经纤维瘤病会根据一些临床表型：如皮肤上看到牛奶咖啡斑，或看到癫痫发作等，然后再去做一些基因相关诊断，进而明确病症。其它的遗传缺陷疾病也是类似思路。

但要注意的是，当所有临床症状都较完美地出现在医生面前时，就意味着病人已失去了很多预防和救治的机会，因此越早发现就越有可能帮助孩子得到更好的救治。这是儿童罕见病和成人罕见病最大的不一样。

李治中：您提到越早发现越好，那要怎么做到早发现呢？

周文浩：早发现是基于非常朴素的想法。新生儿期会进行不少疾病筛查，比如原来临床很常见的苯丙酮尿症、或一些甲状腺功能低下等疾病都和遗传密切相关。如果我们能通过一些代谢或分子基因诊断尽早明确，就可以预知在婴儿期可能会出现什么样的损伤，在什么时间会出现危及生命的状况。新生儿期诊断明确后，通过一些有效的干预如饮食控制，特殊药物治疗，以及其它健康维持策略，病人有可能会持续终生都获得一个很健康的水平。

神经纤维瘤病是同样的，比如在早期如果其临床症状不是特别严重，且有非常好的基因诊断，预计在未来可能出现相关的神经系统问题，皮肤问题等，我们可以做早期帮助，或者在他的整个健康管理策略里，有非常个体化的体现。这是早发现、早治疗、早干预的重要意义。

李治中：您提到新生儿筛查，我知道您在牵头一项比较大的新生儿筛查计划，能否介绍下这个计划以及在执行上有什么挑战？

周文浩：在当前技术发展过程中，新生儿筛查从原来的表型异常或代谢异常，逐渐发展到从它的本质如基因或分子筛查。

传统的遗传代谢疾病筛查方法，比如通过质谱，可以发现近五、六十种新生儿常见遗传相关代谢性疾病，如氨基酸代谢异常等。那么在饮食过程中，就可以有效避免过多这样底物的摄入，避免造成代谢系统损伤和神经系统损伤。

现在，在二代测序技术的基础上，我们在NICU（儿童重症加强护理病房）已完成超1万例危重新生儿病例的筛查和诊断。可喜的是，我们发现了非常多过去不能发现的一些遗传代谢类疾病，或一些与神经系统相关的疾病。通过早期诊断，我们可以给予个体化的治疗。

比如有个孩子惊厥到医院来，进入新生儿监护病房。过去常规的治疗方法可能是给他抗惊厥、抗癫痫药物，但效果不好。通过诊断，我们发现他可能是维生素B6依赖的惊厥，明确诊断后孩子的抗惊厥药完全可以停下来，改为大家最熟悉的如水溶性维生素B6，便宜又非常有效。我们知道一个孩子在生命的前1000天，他的神经系统发育、记忆发育是一个趋于成熟的过程。在明确诊断的基础上，如果很好地提供他需要的营养素，他的神经系统发育可能会接近，或跟正常孩子一样。反之，如果用一些常规的抗惊厥或抗癫痫药物，可能会影响他未来正常的神经系统发育。

举这个案例想说的是，在新生儿群体中，很多罕见病如果能早点获得筛查和诊断，可以避免在关键的儿童发育阶段延误治疗时机。这是我们做中国新生儿基因组计划最重要的动机和目的。1万多例NICU中新生儿的实时场景，也让我们清楚地认识到，在中国，现今哪些是较常见的儿童罕见病，哪些罕见病在现有医疗条件下可通过常态化治疗改变其命运，也进一步降低国家新生儿死亡率和致残率。

李治中：您刚才谈的非常全面。再回到神经纤维瘤病的话题，它和很多罕见病一样，目前是无法治愈的，更多是一个长期控制和减缓症状。患这种病的孩子或成年人离开医院后，从医生的角度或从医院管理的角度，在疾病追踪方面，面临什么样的挑战，该如何克服？

周文浩：这是值得我们进一步思考的问题。神经纤维瘤病虽是一种罕见病，但其实是罕见病中的常见病。在所有罕见病里，它是相对比较多的。目前，我觉得有几个方面的问题值得去思考：

第一，在现有医疗条件下，通过一些有效手段方法，让病人和医生共同参与到病友组织中，互帮互助，第一时间比较快速地去宣传、介绍最新研究成果。我们应该在社会上或医疗机构中进一步推动、倡导病友组织的成立，帮助他们更好地发展。

第二，我认为，中国很多医院已开始清醒地认识到，在常见病的诊断和处理方面，单一化的专业就可以解决；但对于罕见的疑难性疾病，尤其是这种较常见罕见病，它的确需要多学科专家共同参与，形成一个多学科团队。比如神经纤维瘤病，他需要皮肤科专家、分子基因诊断专家、神经科专家，以及护理团队等。这些不同专家在多学科团队中能够形成一个全谱系、对病人更有利、对健康管理更有效、规范的方案。所以，在医疗机构中，我觉得多学科团队、医疗和护理团队、康复团队、临床研究团队结合在一起，可能是未来的发展方向。

从发展趋势来讲，新媒体平台、新技术平台、新信息平台的打造和推动会是未来的一个趋势。通过这次新冠疫情可以看到，线上知识的传播需要新媒体的帮助，去拉近病友间的距离，医生与病人间的距离。甚至可以把病人的需求直接反馈给研究者。所以打造这样平台，对未来罕见病、疑难病的干预，或者是整体的优化管理，会有非常大的意义和帮助。

李治中：您刚才提到让医生来共同参与患者组织。您觉得在一个理想的环境中，怎么样来做会比较有效？

周文浩：我认为要看问题的症结所在，看需求方真正的焦点在哪里。只有目标和焦点明确后，我们才可能会有更加指向性的方向去解决这些问题。

临床医生更大意义上是希望解决病人现实存在未解决的问题。所以，对医生来讲，病友组织这样的平台是我们能非常直接获取第一线诉求的地方。所有医生应该能够通过这样的组织去切身感受，了解我们的服务对象的真正需求、情怀和忧虑。如果能够从这几个方面去改变我们的技术、服务模式、以及研究中存在的短板问题，这是最难能可贵的。

也就是说，我们一个一个病人去看的时候，得到的是非常简单的症状、表征上的理解。但通过病友组织能够实现很好融合的话，更多意义上就像所希望的，常常去治愈，常常去安抚，常常去帮助，达到最完美的情景，这是大家追求的。尤其对于年轻医生来讲，我们一直希望年轻专科医生能够很好地去做科普，在第一现场能够与病人进行知识的沟通，这对于他们的成长会有更大意义的帮助。同时对于较资深的医生来讲，他可以去发现更重要的解决问题的切入点，然后去寻求更多的资源，去帮助病人，同时帮助自身领域的发展。

李治中：对于罕见病来说，可能有100多种是可治可防的，但罕见病种类可能上千种，随着基因检测和知识水平的提高，说不定未来有上万种。它如此的多样化，患者去的科室也千差万别，您觉得应该怎样解决？

周文浩：医生一般会分成几大类，其中一类是全科医生，他们对罕见病的认识仅停留在比较特征性的，或者对罕见病中的常见病的一些普及和认知，包括筛选和分诊。但中国其实有很好的医疗机构，比如每个大型城市都有三级甲等医院，按照现在国家卫健委的整体部署，有医学高峰、医学高地等，包括一些核心基地，去帮助解决各种疑难罕见病、复杂性疾病的发现和诊断。

从罕见病的角度，其实让一个普通医生或专科医生解决所有问题是不可能的，也是不现实的。但对于每一位医生来讲，了解他从业范畴中一些较常见的罕见疾病，这是必要的，也是必须的，这是未来专业领域发展的必备的知识体。

至于几千、上万种的罕见病，哪些要了解，哪些不要了解，我觉得区分很难。如果有一个基因病图谱，我们应该好好学习罕见病中的常见病。但罕见病中的常见病也在逐渐变化，比如过去遗传病中包括唐氏综合征等比较多，随着产前诊断和筛查技术的普及，这些疾病慢慢在减少。有更多原来不认识的像神经纤维瘤病等很多其他疾病，也进入到我们的专业领域和认识领域，更多医生应该去认识了解它，然后进一步地诊断和治疗。

信息是无边界的，就像我们现在可以远隔千里一起交流。其实医生和医生间的交流突破现场没有太大问题。但困难在于，病人如何在第一时间认识到自身存在的问题，并寻求医疗帮助，这需要非常好的科学普及工作和新生儿筛查。新生儿筛查是一个主动为之的办法，对那些常见遗传病可以在全国铺开，开展可防可治的筛查。

第二方面，通过媒体宣传，让每个人都清楚地了解到自己可能存在的问题，一旦有了认识，就可以在医生和病人之间建立无缝连接。比如，如果发起方提供一张照片或表型，就能通过病友组织、媒体通道、软件处理系统等做出诊断；还可以通过物流传递样本，在较大的诊疗中心快速完成疾病诊断。如果有很好的基因和表型的对应关系，病人也可得到诊断，甚至在家里就能通过快递获得药物。

我相信不远的将来，通过不断的新生儿筛选，基层医联体的整体状况完善，以及儿童健康保健体系的规范三个维度，很多罕见病不会被漏掉，而是会慢慢在第一时间，在出现苗头的时间就被管理。这不是一个梦想，这是很快会实现的一个愿景。

李治中：最后一个问题。您站在一个研究者和医院管理者的角度，认为如何能够帮助药企加速药物开发，降低成本，让更多患者用得上药物，达到多方共赢的局面？

周文浩：这是一个大家要共同努力的方向。随着诊断技术的提高，针对某特定疾病，是否一定要做大规模临床试验，是否能够在小型实验室通过大规模知识库的药物筛选和体外相关实验验证，实施更个体化的治疗，也许是罕见病治疗重要的发展方向。当然这取决于技术的不断提高。

第二，我认为应该对常见罕见病群体倾注更多力量，这些个体加起来总数非常大，也是未来公共健康必须直面和解决的问题。在医疗机构中，我们应该与药企和研究机构开展产学研结合、目标导向明确的合作。从这个角度，可能需要更多医疗机构更积极主动地与药企合作。我觉得这是可期待的，药物的成本一定会降下来。

此外，国家政策也在不断调整，希望尽量降低药企研发罕见病药物的负担和成本，通过药企、医疗机构的无缝衔接，通过一些快速的对病人治疗效果的观测，对于降低成本会有大的帮助。这是我们要重点发展的方向。现在很多包括酶替代治疗，以及其他一些新药疗法，已经看到曙光了。

再次感谢儿童肿瘤基金会、摩根士丹利、高盛、华泰证券、华兴资本、瑞银集团、启明创投、强生创新、德勤、Zoom、向日葵儿童、泡泡家园神经纤维瘤病关爱中心、蔻德罕见病中心、阿里健康、返朴、NEJM医学前沿、豌豆Sir、医学界、微解药、生物探索等对活动的大力支持。也感谢凤凰网、网易新闻、医学界、微解药、以及肿瘤资讯在各自平台上的同步直播。

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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