游书力课题组Science：“铱”顺百顺——铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应

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自然界中Z-烯烃广泛存在，特别是高烯丙位含有立体中心的Z-烯烃存在于各种天然产物和生物活性分子，这些化合物也引起了化学家们的极大兴趣（图1A）。然而，Z-烯烃在热力学上不稳定，想要高效、高选择性地合成Z-烯烃仍颇具挑战。目前，过渡金属（如钯、铱、铑等）催化的不对称烯丙基取代反应可以在高烯丙位上构建立体专一的碳-碳键和碳-杂原子键（图1B）。具体而言，催化剂首先与E-烯烃、支链烯烃或Z-烯烃底物（底物的烯丙位上均含有离去基团）反应，形成syn型（来自E-或支链底物）或anti型（来自Z-底物）π-烯丙基金属络合物，其中热力学不稳定的anti-π-烯丙基金属络合物可通过π-σ-π异构化过程得到热力学稳定的syn-π-烯丙基金属配合物。接着，前手性亲核试剂进攻syn-π-烯丙基金属络合物，便可对映选择性地生成E-或支链烯烃产物。类似地，前手性亲核试剂直接进攻热力学不稳定的瞬态anti-π-烯丙基金属络合物便会对映选择性地生成高烯丙位含有立体中心的Z-烯烃产物，但这一过程实现起来并不容易。

针对这些问题，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员课题组设想在anti-π-烯丙基金属络合物发生异构化前能否用前手性亲核试剂将其捕获，这样就能得到高烯丙位带有立体中心的Z-烯烃产物。近日，他们从Z-烯丙基底物出发，首次实现了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应，高效地制备一系列手性Z-烯烃化合物。该反应的关键在于瞬态anti-π-烯丙基铱络合物的形成以及该物种在异构化为热力学稳定的syn-π-烯丙基铱络合物前被亲核捕获。相关成果发表在Science上。

图1. 过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应制备Z-烯烃的策略。图片来源：Science

首先，作者选择N-甲基色醇1a与Z-肉桂基乙酸酯2A'为模板底物（图2），以[Ir(COD)Cl]2与Carreira型（磷-烯烃）手性配体(S)-L1为催化剂、Zn(OTf)2为添加剂，0 °C在CHCl3中进行反应，能以中等的产率（28％）、对映选择性控制（78％ ee）和Z/E比（2:1）得到目标产物Z–3aA。接着，作者对反应条件进行了优化，发现In(OTf)3作为Lewis酸添加剂时效果最好，能以84％的收率（> 20:1 Z/E）和83％ee形成Z–3aA。将2A'换为Z-肉桂醇（2A''）或Z-肉桂基三氟乙酸酯（2A）可提供较好的产率（分别为76％和88％）和对映选择性（分别为84％和87％ee）。接下来以2A为底物，铱原子与(S)-L1的摩尔比为1:1时反应效果最好。此外，1,1'-螺双二氢茚-7,7'-二醇（SPINOL）骨架衍生的配体(S)-L4也很有效，反应能以75%的收率和90% ee得到Z–3aA。

图2. 吲哚衍生物底物扩展。图片来源：Science

在最优条件下，作者对底物普适性进行了考察（图2）。当以2A为烯丙基前体时，几乎所有反应的Z/E比均大于20:1（3j'A、3m'A和3aP除外）。相应的Z-肉桂基呋喃二氢吲哚（Z–3aA–Z–3pA）、四氢吡喃二氢吲哚（Z–3qA）、吡咯并二氢吲哚（Z–3a'A–Z–3o'A）和六氢环戊[b]吲哚（Z–3a''A–Z–3c''A）都能以较好的产率和ee值获得，特别是1a与2A的反应还能以克级规模进行，且不会降低Z–3aA的对映选择性（1.37 g，收率78％，ee值：93％）。此外，作者还以D-和L-色氨酸衍生物为底物，分别以75％和71％的收率、13:1和10:1的非对映选择性获得exo–Z–3p'A和endo–Z–3p'A。1a与间位或对位带有取代基的Z-肉桂基三氟乙酸酯也能实现这一转化，以高达92％的收率、93％的ee值得到目标产物（Z–3aB–Z–3aQ）。相比之下，1a与邻位带有取代基的Z-肉桂基三氟乙酸酯的反应无法进行，这可能是由于位阻的影响。此外富电子的烯丙基底物与该反应不兼容，而主要在吲哚环C2位上发生Friedel-Crafts型烯丙基化。尽管Z–3aR仅获得中等的对映选择性（60％ee），但表明该反应可扩展至烷基取代的Z-烯丙基乙酸酯。另外，Z-烯丙基碘代物（Z–3aS；87％的收率和81％ee值）也能很好地参与该反应。

图3. 产物的衍生化。图片来源：Science

随后，作者对Z式保留不对称烯丙基取代反应的产物进行了衍生化（图3）。例如Z–3aS可以与芳基硼酸和有机锌试剂（4和5）发生偶联，以82-93％的产率获得Z–3aV–Z–3aZ，为该类化合物的合成提供了一种高效的替代途径。此外，Z–3kA可以与硅基保护的乙炔7发生Sonogashira偶联反应，以89％的收率得到Z–3rA。最后，通过DDQ氧化脱除Z–3cA的N-PMB基团，以80％的收率生成Z–6。

图4. 反应机理。图片来源：Science

接下来，作者对反应机理进行了研究。当催化剂中铱原子与(S)-L1的摩尔比为1:1时，标准反应效果最佳（收率：88％；ee值：87％）。此外，L1的ee和Z–3aA的ee值高度线性相关（R2 = 0.9996）。这些结果表明活性催化物种中仅有一个手性配体与铱配位。如图4A所示，将(S)-L1与[Ir(COD)Cl]2以铱原子与(S)-L1 1:1的比例在CHCl3中混合，生成铱络合物K1，随后经AgOTf或In(OTf)3（1当量）处理可得到铱络合物K2。作者通过ESI-MS和31P NMR监测到K2与Z-肉桂基碳酸酯在HOTf存在下可以生成anti-π-烯丙基铱络合物anti–K3，并进一步验证了络合物anti–K3到syn–K3的异构化过程（图4B）。具体而言，当K2（1当量）、Z-肉桂基碳酸酯（3当量）和HOTf（1当量，1 M的乙醚溶液）在0 °C下进行反应时，通过31P NMR和ESI-MS监测到anti–K3的生成（化学位移为77.0 ppm）。当加入N-甲基色醇（3当量）时，该物种立即被淬灭，形成Z–3aA并再生K2。当不添加亲核试剂并将anti–K3置于室温下时，可用31P NMR观察到两个新信号（化学位移分别为76.4和76.3 ppm），这与以E-肉桂基碳酸酯为原料的体系中出现的信号一致，即为syn-π-烯丙基铱络合物syn–K3（endo或exo构型）。以上实验表明亲核试剂进攻π-烯丙基铱络合物的速率远大于其异构化速率，即anti-π-烯丙基铱络合物在异构化为syn-π-烯丙基铱络合物前已被亲核试剂捕获，生成含有手性Z-烯烃产物。

图5. α-氨基酸衍生物底物扩展。图片来源：Science

最后，作者探索了其它前手性亲核试剂在铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应的适用性（图5）。除了由Carreira型手性（磷-烯烃）配体衍生的铱催化剂（通常可在酸性条件下促进反应）外，由Feringa型手性亚磷酰胺配体衍生的铱催化剂（通常在碱性条件下使用）也可与该反应兼容。如图5所示，由铜源Cu(MeCN)4OTf（5 mol％）、手性膦噁唑啉（PHOX）配体(S,Sp)-L5和α-氨基酸衍生的醛亚胺酯8原位形成的前手性亲核试剂，也可以用于Z式保留的不对称烯丙基取代反应，得到一系列含有Z-烯烃的手性α,α-双取代氨基酸衍生物Z–10。系统的条件考察表明，尽管体系中有铱、铜两种手性催化剂，但是反应的手性诱导过程主要由后者决定。值得一提的是，该反应还可以耐受各种官能团，如卤素、醚、胺、烷基硅醚、酯和磺酰酯等，能以较好的收率和对映选择性得到目标产物。

总结

游书力研究员课题组报道了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应，在构建高烯丙位季碳立体中心的同时保留了Z-烯烃的几何构型。该反应不仅底物范围广，官能团普适性好，还能兼容多种前手性亲核试剂，为制备含有Z-烯烃的手性化合物提供了一种简单高效的方法。美国杜克大学的Steven J. Malcolmson教授在同期Science上发表了题为“Racing against unwanted isomerization”的评论[1]，他表示该工作不仅实现了Z-烯丙基乙酸酯的催化不对称取代反应，而且将其中的Z-烯烃保留在产物中。

Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions

Ru Jiang, Lu Ding, Chao Zheng, Shu-Li You

Science, 2021, 371, 380-386, DOI: 10.1126/science.abd6095

导师介绍

游书力

https://www.x-mol.com/university/faculty/15598

参考文献：

1. Racing against unwanted isomerization

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/345

2. 上海有机所报道链接：

http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202101/t20210122_5874893.html