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速递 | 司美格鲁肽在中国启动阿尔茨海默病3期临床，全球拟入组近2000人
中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，诺和诺德（Novo Nordisk）已在中国启动一项研究口服司美格鲁肽（semaglutide）在早期阿尔茨海默病受试者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验（EVOKE plus）。
截图来源：Chinadrugtrials
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP-1受体激动剂的作用。据悉，这款产品在开发时对人GLP-1多肽链进行一些创新性优化，主要包括增强与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解，这也是司美格鲁肽半衰期延长的主要机制；此外，司美格鲁肽通过肽链优化，还能抵抗DPP-4酶的降解而使其保持稳定。
2021年4月，司美格鲁肽注射液在中国获批，用于2型糖尿病治疗。在美国，该产品还被FDA批准用于降低2型糖尿病和合并心血管疾病成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（MACE）风险，以及用于控制普通肥胖症或超重。此外，该产品还正在开展用于非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的3期国际多中心临床试验。
此次诺和诺德在中国启动的是一项研究司美格鲁肽用于早期阿尔茨海默病患者的试验性研究（EVOKE plus），目的是确认口服司美格鲁肽与安慰剂相比，在阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆受试者中认知和功能变化方面的优效性。
根据Chinadrugtrials网站公示信息，这项国际多中心3期临床试验将在全球436家机构开展，计划在中国境内入组115人，在国际入组1840人。在中国，该研究主要研究者为首都医科大学宣武医院主任医师贾建平教授。
在海外，诺和诺德已于2020年底宣布以14mg口服司美格鲁肽进入阿尔茨海默病的3期研究阶段。这一决定是在对来自临床前模型、真实世界证据研究、大型心血管结果试验数据的事后分析，以及与监管机构讨论的GLP-1数据进行评估之后做出的。
据诺和诺德早前新闻稿介绍，动物研究强调了GLP-1与阿尔茨海默病相关的关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。特别是司美格鲁肽，已被证明可以减少可能影响认知和功能的神经炎症。此外，来自真实世界证据支持GLP-1治疗后痴呆（dementia）风险降低之间存在潜在关联。
在对诺和诺德进行的三项大型心血管结局试验数据的事后分析中（LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6），这些试验包括15820名2型糖尿病患者，中位随访时间为3.6年，总数47人被确定患有痴呆症，其中32人服用安慰剂，15人服用GLP-1（利拉鲁肽或司美格鲁肽）。结果显示，服用GLP-1的患者痴呆症的发生率在统计学上显著降低了53%。
希望司美格鲁肽在临床研究中进展顺利，早日为阿尔茨海默病患者带来新的治疗选择。
参考资料：
[1]药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Nov 2， 2021, from 网页链接
[2]Novo Nordisk to enter phase 3 development in Alzheimer’s disease with oral semaglutide . Retrieved Dec. 16，2020, from 网页链接
中国公开新冠病毒基因
7月22日，国新办就新冠病毒溯源有关情况举行新闻发布会，科技部副部长徐南平回答记者提问。中国网 刘桢珂 摄
中国网7月22日讯（记者 彭瑶）国新办22日就新冠病毒溯源有关情况举行新闻发布会。科技部副部长徐南平介绍，新冠肺炎疫情发生后，我国部署了五大科研方向，病毒溯源是其中之一。科技部组织中科院、高等院校、中国医学科学院、中国疾病预防控制中心等研究团队围绕动物溯源、人群溯源、分子溯源、环境溯源等重点方向积极开展了科学溯源研究工作，目前取得了阶段性进展。
动物溯源问题方面，疫情刚发生时，全国科技力量对31个省、市、自治区的野生动物、家禽家畜进行了病毒检测，涉及到数十个物种，如猪、牛、羊、鸡、鸭、鹅、鸽子、火鸡、野兔、野猪等。在较短时间内共检测了8万多份样品，没有发现一例新冠病毒抗体或核酸阳性。在此基础上，进一步在实验室里进行了病毒的攻毒实验。
要找病毒来源，蝙蝠是焦点动物。疫情发生后，多个团队对蝙蝠携带的冠状病毒进行了研究，主要研究其与新冠病毒的相似性。蝙蝠冠状病毒RaTG13基因组的同源性与新冠病毒达到96.2%，但经进一步研究发现，RaTG13在结合受体的关键区域（RBD区）上，氨基酸同源性仅为89.3%，感染能力非常弱。实验研究表明，RaTG13与新冠病毒相比，在不同物种上的感染能力差别非常大，所以专家综合研判认为RaTG13与新冠病毒存在着较远的进化关系。
除蝙蝠以外，研究人员也发现其他动物携带新冠相关冠状病毒，比如科学家在海关截获的走私穿山甲中，检测到多株冠状病毒，其中与新冠病毒基因组同源性最高的达到92.4%，低于RaTG13，但其在结合受体的关键区域上，有一株穿山甲冠状病毒与新冠病毒氨基酸的同源性高达96.9%，高于RaTG13的89.3%。通过这些研究，科学家认为穿山甲冠状病毒可能在新冠病毒的演化中存在一定作用。
徐南平说：“我们研究团队还在分子溯源等方面做了很多工作。通过与各国科学家的共同努力，溯源研究取得了积极进展。截至7月19日，中国与美国、英国等国外团队联合发表溯源相关论文225篇，国内研究团队发表论文352篇，说明我们的溯源研究国际化程度还是非常高。这期间，中美医学科研专家还就疫情防控先后开展了6次视频交流。”
此外，科技部积极加强科学研究方面的数据和信息共享，依托国家生物信息中心，建立了全球共享的新冠病毒信息库，截至7月19日，已经收集分享全球范围的新冠病毒基因序列253万余条，为全球177个国家和地区近30万用户提供了服务。
来源： 中国网
中国新冠病毒信息库已收集分享病毒基因序列253万余条,中国公开新冠病毒基因
#科学燃计划##科学前沿#【AlphaFold精准预测蛋白结构】
蛋白质三维结构预测是生物学最严峻的挑战之一。继围棋、国际象棋等竞技项目之后，近日谷歌旗下DeepMind开发的人工智能程序AlphaFold在两年一次的蛋白质结构预测挑战赛CASP中再次大幅胜出。该程序在根据蛋白质氨基酸序列确定蛋白质三维结构方面取得巨大飞跃，准确性可与冷冻电子显微术（又称冷冻电镜）（Cryo-EM）和X-射线晶体学等实验技术相媲美。
第一代AlphaFold依托蛋白质数据库PDB作为训练数据集，构建神经网络，采用深度学习预测氨基酸残基间的方向和距离，混合传统算法Rosetta对蛋白质结构进行同源建模、结构优化；与此不同的是，第二代AlphaFold则将折叠蛋白质视为“空间图”，基于神经网络系统进行“端到端”的训练，使用了进化相关的氨基酸序列，多序列比对以及对氨基酸对的评估来优化结构预测。研究人员使用蛋白质数据库中接近17万个不同的蛋白质结构，通过不断地迭代，AlphaFold系统学习到了基于氨基酸序列精确预测蛋白结构的能力。这一基于原子坐标近乎“暴力”的算法是全新的途径，是全新算法与强大算力的强强联合。
正如马里兰大学帕克分校计算生物学家，CASP共同创始人John Moult所言，从某种程度上而言，结构预测问题得到了解决。根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构的能力将对生命科学和医学带来巨大的好处。这将极大地加快对细胞组成模块的理解，对于更快更先进的药物发现显然有很大帮助。Nature使用“它将会改变一切”来报道这一关键成果，研究人员之间也衍生出了“结构生物学家要失业了”的调侃。
然而，事实上，结构生物学研究或许反而会更上一层楼。AlphaFold部分结构预测的精度确实可与实验测定方法相媲美，这其中也不乏复杂超长的结构。但生物体环境是复杂的，体内蛋白质折叠结构受到更加复杂因素的影响，其使用的数据集也多来自于过去的静态结构测定方法；并且AlphaFold目前预测复杂蛋白复合物结构的能力还十分有限，在体内，最低能量状态则并非唯一的决定因素；而实验测定方法的确会受到蛋白质生物物理特性的局限导致无法获得蛋白复合物的完整结构，比如难以结晶的膜蛋白，但“眼见为实”为功能机制理解、药物开发、蛋白设计提供了扎实的实验证据，是不可缺失的一环。因此，AlphaFold的结构预测手段和实验测定手段可以相辅相成，成为实验科学家更有力的手段，共赢大于竞争。正如《返朴》总编、结构生物学家颜宁及其他大咖对此的深刻评议与发言：结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是为了回答问题，做出生物学发现。
AlphaFold的表现证明了AI在辅助基础科学发现方面惊人的潜力。但“改变一切”过于乐观，也言之尚早，AlphaFold目前还不能预测复杂的分子机器，蛋白-蛋白相互作用非常复杂，存在极多的可能性。实验手段所揭示出来的蛋白-蛋白相互作用方式也还只是冰山一角，更何况在不同生理条件和过程中的结构变化。AlphaFold确实可以加快可成药靶点配体的发现速度，但对于新药发现而言，基于结构寻找合适配体只是第一步，先导化合物的选择性、过膜性、稳定性等成药性质的优化仍然需要大量的工作。
正如DeepMind团队在公司发布的博文中表示，他们相信，AI将成为人类拓展科学知识前沿最有力的工具之一！我们也相信，并且十分期待AlphaFold更加完美的表现！
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参考链接：
1. 网页链接
2.网页链接
3.网页链接
4.药明康德《解决生物学50年来的重大挑战！生物界“AlphaGo”精准预测蛋白质结构》
5.返朴《颜宁等点评：AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？》
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